综述：掌跖脓疱病作为免疫介导的炎症性疾病与Th17细胞可塑性的潜在关联：叙述性综述

《Dermatology and Therapy》：Palmoplantar Pustulosis as an Immune-Mediated Inflammatory Disease with a Possible Relevance of Th17 Cell Plasticity: A Narrative Review

推荐语：这篇综述深入探讨了掌跖脓疱病（PPP）独特的免疫学特征，指出其与斑块型银屑病（plaque psoriasis）的差异——尽管两者共享IL-23-Th17轴通路，但生物制剂在PPP中疗效有限。作者创新性提出Th17细胞可塑性（Th17 plasticity）可能通过产生Th2特征细胞（Th17/Th2）参与PPP发病，并系统分析了吸烟、黏膜免疫和调节性T细胞（Treg）在疾病异质性中的作用，为开发靶向治疗提供了新视角。

　　

掌跖脓疱病（PPP）是一种以手掌和足底无菌性脓疱为特征的慢性炎症性皮肤病，其临床病程呈现显著异质性——部分患者表现为持续性皮损，另一些则呈现反复缓解-复发的模式。近年研究将其归类为皮肤免疫介导炎症性疾病（IMID），但其发病机制与斑块型银屑病存在本质差异，这突出体现在针对IL-23-Th17轴的生物制剂（如司库奇尤单抗、古塞奇尤单抗）在PPP中的疗效明显弱于银屑病。

治疗现状的启示
临床数据显示，磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂阿普斯特在PPP中展现出与生物制剂相当的疗效，甚至在某些指标上更优。这种差异提示PPP可能存在超越经典IL-23-Th17轴的其他通路激活。值得注意的是，针对IL-36受体的生物制剂斯泊利单抗在PPP试验中同样未达预期，进一步强化了该疾病的独特免疫学特征。

Th17细胞可塑性的关键作用
最新免疫学研究颠覆了传统Th细胞亚型严格分化的认知，发现Th17细胞在微环境刺激下可表现出其他亚型特征。在PPP中，McCluskey团队通过RNA测序发现患者外周血中存在同时表达CD161（Th17标记）和GATA3（Th2转录因子）的Th17/Th2细胞。这类混合表型细胞与重症哮喘中的糖皮质激素抵抗相关，可能解释PPP患者对局部激素治疗的低反应性。

吸烟与Th17/Th1细胞的关联
流行病学显示PPP患者中吸烟者比例显著增高。机制研究表明，烟草提取物可促进Th17细胞活化，而慢性阻塞性肺病（COPD）患者中发现的IFNγ⁺Th17/Th1细胞在重度吸烟者中更为突出。这为解释吸烟加重PPP病情的现象提供了细胞学基础——烟草可能通过诱导Th17向Th1表型转化加剧炎症。

黏膜-皮肤轴假说
日本学者发现多数PPP患者伴发牙周炎或扁桃体炎，而欧洲病例常与麸质敏感相关。动物模型支持这一假说：肠道菌群诱导的Th17细胞可迁移至中枢神经系统引发实验性自身免疫性脑炎（EAE）。临床观察显示，病灶性扁桃体切除可使部分PPP患者获得长期缓解，其切除组织中检测到皮肤归巢受体CLA⁺的Th17细胞，暗示黏膜部位激活的Th17细胞可能向掌跖皮肤迁移。

疾病异质性的调控机制
PPP皮损中同时存在促炎因子（IL-17A、TNFα）和抗炎因子IL-10的上调，FoxP3⁺Treg细胞在真皮乳头层的浸润提示免疫调节失衡。类似多发性硬化（MS）中的发现，Th17细胞可转分化为FoxP3^-调节型1T细胞（Tr1）产生IL-10，这种动态平衡可能解释PPP的缓解-复发病程特征。

未来研究方向
目前PPP研究面临动物模型缺乏的挑战。基于现有证据，探索Th17/Th2细胞在汗腺免疫微环境中的作用、开发靶向IL-4R/IL-13R的双通路抑制剂（如度普利尤单抗）、以及评估新型TYK2抑制剂对Th1/Th17双重抑制效果，可能成为突破治疗瓶颈的关键策略。对病灶不同阶段进行单细胞测序将有助于揭示Th17细胞可塑性的时空动态变化规律。