综述：分娩和早产时母胎界面蜕膜免疫细胞的景观

《Inflammation Research》：The landscape of decidual immune cells at the maternal–fetal interface in parturition and preterm birth

这篇综述聚焦分娩和早产时母胎界面蜕膜免疫细胞。研究发现，蜕膜免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等在其中发挥关键作用，其动态平衡影响妊娠进程。深入探究有助于理解早产发病机制，为防治提供新思路。

　　

引言

分娩过程中，激素、生理功能、形态特征和免疫功能都会发生复杂变化。维持妊娠和启动分娩是母亲和胎儿实时相互作用的连续动态过程。胎儿染色体一半来自父亲，对母亲而言是异体移植物。孕期母胎免疫平衡至关重要，一旦被破坏，炎症反应提前，就可能引发早产。

早产（PTB）指妊娠不满 37 周分娩，是全球婴儿发病和死亡的主要原因。它在发达国家愈发普遍，不过大多数病例发生在发展中国家。根据临床分类，早产可分为医源性早产和自发性早产（sPTB），后者又可由自发性早产宫缩（妊娠不满 37 周出现规律宫缩并伴有宫颈变化）或未足月胎膜早破（PPROM，妊娠不满 37 周、临产前至少 1 小时胎膜自发破裂）引起。感染和炎症是早产的常见病因。

分娩和早产的最终生理过程有相似之处，但早产时相关通路更早被激活。蜕膜作为母胎界面的重要组成部分，在分娩启动时会发生广泛的基因表达改变，其中很多与炎症信号有关。蜕膜免疫系统包含多种母源免疫细胞亚群，研究这些细胞的频率、表型和功能，对理解分娩启动和早产发生意义重大。尽管对孕早期蜕膜免疫细胞已有详细描述，但对其免疫景观仍了解不足。研究母胎界面免疫细胞，不仅能揭示控制母体对胎儿免疫耐受的局部细胞机制，还能为干预母胎界面失衡导致的妊娠疾病提供更多可能。

蜕膜在母胎界面的功能

母胎界面是母体和胎儿细胞接触的局部区域，包括蜕膜组织和胎盘绒毛间隙。蜕膜可分为基蜕膜和壁蜕膜，分别与胎盘和胎膜接触。它是子宫内膜黏膜层在孕激素作用下发生蜕膜化形成的，由新形成的母体血管细胞、免疫细胞和终末分化的子宫内膜基质细胞组成。蜕膜化引发蜕膜白细胞的流入，这些细胞参与调节子宫内膜基质细胞分化、螺旋动脉重塑，并有助于免疫抑制，防止胎儿被排斥。蜕膜提供了独特的免疫环境，促进滋养层细胞侵袭、母体免疫耐受、清除碎屑和抗菌防御。

早在 20 世纪 80 年代，“蜕膜激活” 就被认为对分娩至关重要。分娩过程中，蜕膜产生的前列腺素和促炎介质（如细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs））增加，可引起子宫肌层收缩和胎膜、宫颈的细胞外基质重塑。除基质细胞外，蜕膜中还含有大量母体淋巴细胞（40%），这些白细胞被滋养层细胞和蜕膜基质细胞产生的趋化因子梯度吸引，其表型和功能与外周循环中的同类细胞不同。母胎界面的细胞免疫库包含多种先天免疫细胞亚群（如中性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞）和适应性免疫细胞（如 T 细胞和部分 B 细胞），以及连接先天和适应性免疫的细胞（如固有淋巴细胞（ILCs）和不变自然杀伤 T（iNKT）细胞）。这些细胞亚群在整个孕期会发生变化，各自执行独特功能，其功能紊乱常与不良妊娠结局相关。

先天免疫细胞

当遇到外来抗原时，先天免疫系统是免疫系统的第一道防线。蜕膜先天免疫细胞不仅是抵御病原体的第一道防线，在妊娠启动、维持和分娩诱导中也发挥重要作用，其功能障碍可能导致早产。

• 蜕膜中性粒细胞：中性粒细胞是外周血中最常见的免疫细胞，在急性炎症中起重要作用，是分娩时炎症介质的主要来源。孕妇外周血和子宫肌层中的中性粒细胞比非孕妇更多。在脂多糖（LPS）诱导的早产和足月分娩时，中性粒细胞会在蜕膜和子宫肌层积聚，但在米非司酮诱导的早产（非感染模型）中不会。LPS 注射可使早产大鼠子宫中的中性粒细胞数量增加 7 倍。此外，自发性早产孕妇中性粒细胞表面的 TLR2 和 TLR4 表达增加，可能与炎症诱导有关。虽然减少中性粒细胞数量不能预防 LPS 诱导的早产，但在给予 LPS 前耗尽中性粒细胞，可降低小鼠子宫胎盘组织中 IL-1β 的表达，而单独注射 IL-1β 可导致动物模型早产，这表明中性粒细胞在感染和炎症性早产的最终通路中可能具有重要意义。

急性绒毛膜羊膜炎是人类早产的主要原因之一，在这种情况下，中性粒细胞是侵入蜕膜最常见的白细胞。与足月妊娠（无论是否分娩）和无绒毛膜羊膜炎的自发性早产孕妇相比，伴有绒毛膜羊膜炎的早产孕妇蜕膜组织中的中性粒细胞计数更高。在恒河猴急性无菌性绒毛膜羊膜炎模型中，中性粒细胞迅速侵入蜕膜，激活并表达促炎细胞因子 / 趋化因子（如 TNF-α 和 IL-8）和调节酶吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）。在足月和早产分娩时，人类蜕膜中性粒细胞分泌多种炎症介质和 MMPs，可降解胎膜的细胞外基质，有助于分娩。此外，中性粒细胞对宫颈成熟也至关重要，与孕早期女性相比，近期自然阴道分娩的女性宫颈中的中性粒细胞更多。在足月分娩且无感染时，小鼠蜕膜中的中性粒细胞计数较低，这与人类蜕膜组织的发现一致，且与其他研究表明小鼠子宫肌层中性粒细胞计数在分娩后才增加以及小鼠宫颈相关研究结果相符，提示中性粒细胞在产后组织愈合和子宫重塑中起作用。

• 蜕膜巨噬细胞：蜕膜巨噬细胞是主要的抗原呈递细胞，约占母胎界面免疫细胞的 20 - 25%，在对蜕膜感染的炎症反应中起关键作用。巨噬细胞通常分为 M1 和 M2 两种表型，M1 巨噬细胞是促炎细胞，参与杀菌和炎症反应；M2 巨噬细胞具有强大的免疫抑制能力，有助于 Th2 型免疫反应发挥免疫调节作用。在人类中，从怀孕开始到足月分娩，子宫组织中都存在大量巨噬细胞，且在分娩时其密度显著增加。与足月未分娩（如择期剖宫产）相比，足月分娩和特发性（非感染性）早产分娩可导致蜕膜巨噬细胞选择性积聚。在小鼠中，分娩前（受孕后 18 天）蜕膜巨噬细胞的比例比孕中期 / 晚期（受孕后 15 天）增加。在大鼠中，足月时巨噬细胞大量浸润到子宫肌层和蜕膜，且分娩前蜕膜巨噬细胞浸润比子宫肌层增加 3.8 倍。

在妊娠晚期，M2 巨噬细胞是蜕膜组织中的主要表型。在足月和早产分娩时，蜕膜组织中 M1 巨噬细胞数量显著增加，巨噬细胞呈现促炎特征，如 IL-6 和 NLRP3 产生增加。与足月孕妇相比，自发性早产孕妇母胎界面子宫蜕膜巨噬细胞的极化状态明显不同，主要表现为 M1/M2 比值增加和 M2 巨噬细胞数量减少。在炎症诱导的早产小鼠模型中，Notch 信号通路可导致蜕膜巨噬细胞极化为 M1 亚型。此外，罗格列酮可刺激 PPARγ 信号通路，有望通过减少 M1 型巨噬细胞介导的炎症反应来预防早产。

• 蜕膜肥大细胞：肥大细胞（MCs）在妊娠晚期和分娩的先天免疫中起关键作用，能在短时间内制造、分泌或释放多种介质。其介质包括预先形成并储存在细胞质颗粒中的组胺、5 - 羟色胺等，以及花生四烯酸代谢产物（如前列腺素和白三烯）和多种细胞因子。MCs 位于子宫肌层和子宫腺附近的血管旁，可触发急性超敏反应和过敏性疾病，预防病原体感染。不过，研究发现足月妊娠蜕膜中的 MCs 比早产分娩时多，且绒毛膜羊膜炎的组织病理学表现不影响 MCs 数量。

越来越多的证据表明，MCs 可能促进子宫收缩。在妊娠晚期，MCs 释放 5 - 羟色胺和组胺来控制子宫肌肉收缩，其脱颗粒可使大鼠子宫收缩力在非孕期和孕期都显著增加。此外，MCs 还能产生前列腺素、白三烯、血小板活化因子和细胞因子等，这些都可导致子宫收缩。异常的 MCs 介质释放会引发肥大细胞活化综合征（MCAS），这是一种慢性多系统疾病，常导致过敏、营养不良和炎症反应。MCAS 患者中女性居多，MCs 数量增加释放的介质可促进子宫肌肉收缩、改变微血管组织，从而促进早产发生。临床医生应关注 MCAS 患者孕期早产的可能性，使用抗组胺药和肥大细胞稳定剂（如色甘酸钠）治疗症状，可减轻介质的影响。

• 蜕膜自然杀伤细胞：NK 细胞是具有细胞毒性的先天淋巴细胞，最初因能杀伤肿瘤细胞被认识，后来发现其还能杀伤病原体感染的细胞。在人类中，典型的 NK 细胞存在于外周血（pNK 细胞）中，分为 CD3^-CD56^dimCD16⁺和 CD3^-CD56^brightCD16^-两种主要类型。NK 细胞也存在于外周组织中，如肝脏、肺、皮肤和子宫，称为组织驻留 NK（trNK）细胞，其中大部分是 CD56^brightNK 细胞。蜕膜 NK（dNK）细胞是 trNK 细胞的一个特定亚群，位于子宫内膜蜕膜组织中，与 pNK 细胞和 trNK 细胞相比，具有独特的表型和功能特征，大多数 dNK 细胞为 CD56^brightCD16^-表型，细胞毒性较弱但分泌活性较强。

多项研究表明，dNK 细胞在人类和小鼠分娩中至关重要。随着妊娠进展，dNK 细胞失去细胞质颗粒，表明其在妊娠晚期为分娩发生了功能变化。足月胎盘蜕膜中 CD3^-CD16⁺NK 细胞的百分比高于外周血。妊娠晚期，母胎界面 CD3^-CD16⁺CD56^dimNK 细胞数量增加，且 Ksp37 表达升高，提示其可能参与分娩的细胞溶解过程。动态变化的 dNK 细胞分布与分娩有关，经自然阴道分娩（SVD）的女性蜕膜基底部和壁蜕膜中 CD56^dimCD16⁺NK 细胞数量，明显多于择期剖宫产（CS）的女性；而 CD94/NKG2A 表达阳性的子宫 NK 细胞数量在择期剖宫产时最高，阴道足月分娩时较低，提示其可能与维持妊娠有关。此外，研究发现人类早产与蜕膜 NK 细胞失调有关，在小鼠模型中，感染或炎症诱导的早产分娩主要通过 uNK 细胞 - TNFα - IL10 轴启动。

• 蜕膜树突状细胞：蜕膜 DCs 在母胎免疫微环境形成中起重要作用。在人类中，孕早期蜕膜中成熟的髓样 DCs（CD83 细胞）密度约为 1 - 5 个 /mm²，成熟的 CD205 细胞密度约为 2 个 /mm²。在小鼠中，孕期 uDCs 数量减少，妊娠后期（交配后 17.5 天）子宫中的主要 DC 亚群为 CD11c⁺CD8α^-MHCII^-（未成熟表型），未成熟 DCs 可能参与早产发生，因为其表达 IL-10，这是一种抗炎细胞因子，可能作为早产的早期指标。此外，在给予 LPS 注射导致早产的 T 和 B 细胞缺陷（Rag1^-/-）小鼠中，检测到子宫 DC 激活，表明 DCs 参与分娩诱导。在人类蜕膜中，DCs 主要是髓样 DCs，似乎调节 Th1/Th2 平衡以维持 Th2 极化，增加 IL10 的产生，因此 IL10 可能作为早产的潜在生物标志物，但目前尚无明确证明 DC 功能的特定研究。

有研究提出，蜕膜 CD209（CD14⁺）巨噬细胞可能是 DC 祖细胞的来源，因为用 IL-1β、TNFα、IL-6 和 PGE2 处理 CD14 蜕膜巨噬细胞（其中 50 - 70% 为 CD209 细胞）后，可产生高表达 CD83 且能刺激 T 细胞增殖的细胞。此前研究还表明，足月时蜕膜巨噬细胞会发育成 DC 样细胞，促进 T 细胞激活、增殖和分化为产生 IFN-γ 的 T 细胞，可能参与分娩激活。此外，DEC-205⁺DCs 和 iNKT 细胞之间存在细胞通讯，DEC-205⁺DCs 可刺激 iNKT 细胞，增加早产发生率。研究发现，无急性绒毛膜羊膜炎的早产（PB - n/aCAM）女性比有急性绒毛膜羊膜炎的早产（PB - w/aCAM）女性含有更多 iNKT 细胞，PB - n/aCAM 女性的 DEC205 DCs 优先刺激 iNKT 细胞增殖，这表明孕期母胎界面免疫平衡的调节可能由 DCs 和 iNKT 细胞之间的细胞接触介导。

适应性免疫细胞

适应性免疫系统识别并对抗原做出反应，抗原消除后记忆细胞会持续存在，以便下次遇到抗原时快速做出免疫反应。孕期母体和胎儿免疫系统相互耐受，但平衡一旦被打破，就可能发生自发性早产。

• 蜕膜 T 细胞：在人类妊娠早期，蜕膜中总白细胞包含 10 - 20% 的 CD3⁺TCRαβ⁺T 细胞，其中约 30 - 45% 为 CD4⁺T 细胞，45 - 75% 为 CD8⁺T 细胞。妊娠晚期，CD4⁺T 细胞比例增加，CD8⁺T 细胞比例下降。研究发现，妊娠晚期蜕膜 T 细胞数量普遍增加，且不同 T 细胞亚群在蜕膜基底部和壁蜕膜的分布有所不同。在整个孕期，T 细胞都存在于母胎界面，即使在分娩开始前也是如此。
  • CD8⁺T 细胞：在妊娠早期，CD8⁺T 细胞是母胎界面的主要 T 细胞亚群，大多具有记忆型 T 细胞表型。蜕膜 CD8⁺T（dCD8⁺T）细胞表达颗粒酶 B 和穿孔素的水平低于外周 CD8⁺T 细胞，在体外可高表达这些蛋白，但在体内可能受 Tregs 调节。dCD8⁺T 细胞还产生程序性细胞死亡蛋白 - 1（PD-1）、T 细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白结构域蛋白 - 3（TIM3）等，抑制 CD8⁺T 细胞对胎儿抗原刺激的生长反应。此外，蜕膜中 CD8⁺IL-10⁺Treg 细胞亚群的浓度明显高于外周血，表明其具有较强的细胞因子释放和增殖能力。在早产患者中，CD8⁺CD45RA⁺CCR7⁺T 细胞比例大幅增加，表明初始 T 细胞可能在早产过程中起关键作用。在部分足月分娩中，细胞毒性 T 淋巴细胞可浸润到蜕膜组织（一种胎盘病变，归类为慢性组织学绒毛膜羊膜炎），但在早产分娩、PPROM 和胎儿丢失的情况中更常见。
  • CD4⁺T 细胞：在孕期，CD4⁺T 细胞比 CD8⁺T 细胞发挥更重要的作用，主要分为具有调节和免疫抑制功能的 Tregs 和 Th2 细胞，以及具有免疫效应的 Th17 和 Th1 细胞。这两组细胞相互作用，维持细胞因子的平衡分泌。Th1/Th2 与 Th17/Treg 细胞比例增加或抑制作用减弱，可能导致早产和流产等问题。

Th2 细胞介导体液免疫反应，促进抗体形成、抑制炎症，有利于胚胎着床和发育；Th1 细胞则诱导强烈的延迟免疫反应，导致炎症和组织损伤，抑制胚胎着床和滋养层细胞产生，不利于维持妊娠。在子宫内，Th2 细胞占优势和 Th1 细胞暂时失活，通过改变 Th1/Th2 细胞因子比例决定胎儿存活。当暴露于 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 等炎症细胞因子时，CD4⁺T 细胞会分化为 Th17 细胞，Th17 细胞分泌多种炎症细胞因子，参与炎症过程。在伴有绒毛膜羊膜炎的早产分娩中，Th17 细胞在母胎界面更为普遍，可能是早产的原因之一。虽然 Th17 细胞不利于维持母胎免疫耐受，但在子宫内清除入侵微生物方面发挥重要保护作用。研究发现，早产且胎盘慢性炎症的女性，其羊水和母胎界面组织中的 IL-17 水平高于无此病变的早产女性，可能是 Th17 细胞入侵绒毛膜羊膜所致。此外，转录组分析显示，早产和 PPROM 女性母胎界面的叉头螺旋转录因子 3（Foxp3）表达下调，与 Th1 和 Th17 细胞相关的基因表达上调，提示 Th17 反应失调与早产可能存在潜在联系。

• 调节性 T 细胞：调节性 T 细胞（Tregs）表达 Foxp3，通过细胞间相互作用或分泌抑制性细胞因子调节免疫反应。Tregs 对妊娠成功至关重要，其主要分泌 IL