FDA 批准的司库奇尤单抗对帕金森病小鼠模型的神经保护作用研究

为探究司库奇尤单抗（SEC）对帕金森病（PD）的作用，研究发现其可保护多巴胺能神经元，或成 PD 新疗法。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，给患者及其家庭带来了沉重的负担。患者会逐渐出现运动障碍，如震颤、僵硬和运动迟缓等，严重影响生活质量。目前，虽然有多种治疗方法，但都无法完全阻止疾病的进展。白细胞介素 - 17A（Interleukin-17A，IL-17A）在帕金森病的发展过程中起着重要作用，它会促进神经炎症，加速多巴胺能神经元的死亡。司库奇尤单抗（Secukinumab，SEC）作为一种 FDA 批准的 IL-17A 抑制剂，在其他疾病治疗中展现出一定的神经保护潜力，但它在帕金森病中的作用还不明确。

为了深入了解司库奇尤单抗对帕金森病的影响，天津医科大学总医院的研究人员开展了相关研究。他们利用 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的小鼠帕金森病模型，进行了一系列实验。该研究成果发表在《Inflammation》杂志上。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下几种关键技术：首先是行为学测试，通过爬杆试验和转棒试验评估小鼠的运动协调能力；其次运用免疫组织化学和免疫荧光技术，来观察黑质中多巴胺能神经元（TH⁺）和胶质细胞（Iba-1⁺、GFAP⁺）的变化；还利用流式细胞术分析了大脑和脾脏中的免疫细胞群体；最后通过 qRT-PCR 技术对炎症细胞因子和趋化因子进行定量检测。

研究结果如下：

1. 司库奇尤单抗减少 IL-17A 表达并保护神经功能：通过 qRT-PCR 检测发现，司库奇尤单抗治疗后，MPTP 小鼠大脑中 IL-17A 及其转录因子 RORγt 的表达显著降低。同时，与 MPTP 组相比，接受司库奇尤单抗治疗的小鼠中，大脑黑质中的多巴胺能神经元数量明显增多，轴突损伤也有所减轻。在行为学测试中，接受司库奇尤单抗治疗的 MPTP 小鼠在爬杆试验中花费的时间更短，在转棒试验中掉落的时间明显延长，这表明司库奇尤单抗具有神经保护作用，能够减少多巴胺能神经元的死亡，改善小鼠的运动协调能力。
2. 司库奇尤单抗减少 MPTP 处理后大脑中的白细胞浸润：研究人员利用流式细胞术分析了小鼠大脑中浸润白细胞的百分比，结果显示，与假手术组相比，MPTP 组小鼠大脑中淋巴细胞（T 细胞、B 细胞、NK 细胞）和单核巨噬细胞的百分比显著增加，而司库奇尤单抗治疗则显著改善了 CD4⁺T 细胞、NK 细胞和单核巨噬细胞的浸润情况。此外，在脾脏免疫细胞检测中发现，司库奇尤单抗治疗降低了脾脏中 NK 细胞和单核巨噬细胞的百分比。这些结果表明，司库奇尤单抗能够调节 MPTP 小鼠外周白细胞向中枢神经系统的浸润。
3. 司库奇尤单抗抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活：激活的小胶质细胞和星形胶质细胞会加重神经炎症，导致多巴胺能神经元的丢失。通过免疫荧光检测发现，司库奇尤单抗治疗显著抑制了 MPTP 诱导的小胶质细胞（Iba1）和星形胶质细胞（GFAP）的激活，这表明司库奇尤单抗具有抑制神经炎症的作用。
4. 司库奇尤单抗减少 MPTP 处理后大脑中炎症细胞因子和趋化因子的释放：在体外实验中，研究人员发现司库奇尤单抗并不能直接保护神经元免受 MPP⁺的损伤。进一步研究发现，司库奇尤单抗治疗后，MPTP 小鼠大脑中促炎因子 TNF-α、IL-1β 和 iNOS 的 mRNA 表达水平显著降低，而与 CD4⁺T 细胞、NK 细胞和单核巨噬细胞相关的趋化因子 CCL2 和 CXCL9 的表达也明显减少。这表明司库奇尤单抗通过调节促炎因子和趋化因子的表达，减轻了 MPTP 小鼠的神经炎症反应。

综合来看，本研究表明司库奇尤单抗对 MPTP 诱导的神经毒性具有保护作用。它能够减轻多巴胺能神经元的死亡，改善小鼠的运动协调能力，减少外周白细胞向大脑的浸润，抑制胶质细胞的激活，并降低炎症细胞因子和趋化因子的表达，从而减轻神经炎症。这一研究结果为帕金森病的治疗提供了新的方向，司库奇尤单抗有望成为一种治疗帕金森病的有效药物。不过，研究也存在一些局限性，例如司库奇尤单抗的最佳给药剂量和时间方案尚不清楚，趋化因子的来源以及司库奇尤单抗调节其表达的机制也有待进一步研究。未来还需要更多的研究来深入探讨这些问题，以推动帕金森病治疗的发展。