NLRP3 炎症小体相关基因：银屑病诊断与治疗的新希望

为探寻银屑病诊断生物标志物与疗法，研究人员分析相关基因，发现 4 个标志物并证实其诊断价值，还验证了两种药物疗效。

　　银屑病是一种常见的慢性免疫介导的全身性疾病，全球约 2 - 3% 的人口受其困扰。它不仅会导致表皮增生、炎症浸润，还与多种并发症相关，如心血管疾病、代谢失调等。目前，银屑病的发病机制较为复杂，涉及多种细胞和细胞因子的相互作用，且缺乏金标准的临床诊断生物标志物，这给疾病的早期准确诊断和有效治疗带来了挑战。

为了攻克这些难题，昆明医科大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Inflammation》杂志上。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：

1. 数据挖掘：从公共转录组数据库（Gene Expression Omnibus）获取健康个体和银屑病患者的基因表达数据，经处理后得到训练集和验证集，为后续分析提供数据基础。
2. 机器学习算法：运用 LASSO 回归、支持向量机递归特征消除（SVM - RFE）和随机森林等算法，筛选出与银屑病相关的关键基因，构建诊断模型1。
3. 细胞实验：培养 HaCat 细胞，构建 TNF - α 诱导的体外银屑病模型，通过转染 siRNA 干扰相关基因表达，检测细胞炎症因子表达、细胞凋亡和细胞活力的变化。
4. 动物实验：建立咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型，给予白藜芦醇和 JQ - 1 进行治疗，评估药物对小鼠皮肤病变的影响，包括病理变化、炎症细胞浸润等。

下面来看看具体的研究结果：

1. 筛选关键基因并构建诊断模型：研究人员从训练集中筛选出 16 个差异表达的 NLRP3 炎症小体相关基因，经进一步分析，最终确定 NLRP3、ASC、TXNIP 和 CASP - 1 这 4 个基因作为银屑病的生物标志物。基于这 4 个基因，构建了诊断风险评分模型（RiskScore = (-0.00046) * TXNIP + (0.00259) * CASP - 1 + (0.04535) * NLRP3 + (0.00078) * ASC）。该模型在训练集和多个独立验证集中都表现出良好的诊断性能，能有效区分银屑病患者和健康个体，且优于以往已发表的诊断模型23。
2. 生物标志物与炎症因子及细胞状态的关系：在体外实验中，用 TNF - α 处理 HaCat 细胞后，经典促炎因子 IFN - γ、IL - 23 和 IL - 17A 的蛋白表达上调。而敲低 NLRP3、ASC、TXNIP 和 CASP - 1 中的任意一个基因，都会显著降低这些炎症因子的表达，同时增加细胞活力，减少细胞凋亡。这表明抑制 NLRP3 炎症小体相关通路可以减轻银屑病体外模型中的炎症反应，促进细胞存活4。
3. 白藜芦醇和 JQ - 1 对银屑病小鼠的治疗效果：通过 NetworkAnalyst 数据库预测，发现白藜芦醇和 JQ - 1 可能是针对 NLRP3 炎症小体相关基因的潜在治疗药物。在 IMQ 诱导的银屑病小鼠模型中，给予白藜芦醇或 JQ - 1 治疗后，小鼠皮肤的红斑、鳞屑和增厚等症状明显改善。组织学分析显示，治疗组小鼠表皮过度角化和角化不全现象减轻，PASI 评分降低，表皮厚度和炎症细胞浸润减少。免疫荧光分析表明，治疗组小鼠皮肤中 NLRP3、TXNIP、ASC 和 CASP - 1 的表达下调，同时炎症标志物 IFN - γ、IL - 17A 和 IL - 23 的水平也显著降低5。

在研究结论与讨论部分，研究人员成功开发了基于 NLRP3、ASC、Caspase - 1 和 TXNIP 这 4 个 NLRP3 炎症小体相关生物标志物的诊断模型，为银屑病的诊断提供了新的可靠方法。同时，证实了白藜芦醇和 JQ - 1 对银屑病小鼠模型具有显著的治疗效果，这为银屑病的治疗提供了新的潜在药物选择。虽然该研究存在一定局限性，如未深入探究药物治疗的具体机制以及相关基因间的调控相互作用，细胞因子分析也较为局限，但这依然为后续研究指明了方向。未来，有望进一步深入研究这些方面，为银屑病的临床治疗带来更多突破。