DNAJB2：酒渣鼻治疗的新希望 —— 抑制内质网应激通路缓解炎症与血管生成

为探究内质网应激（ERS）相关基因在酒渣鼻发病中的作用，研究发现 DNAJB2 可成酒渣鼻治疗新靶点。

　　在皮肤的世界里，有一种难缠的 “小怪兽”—— 酒渣鼻，它常出现在 30 到 50 岁人群的面部中央，带来反复的红斑、潮红、毛细血管扩张、丘疹、脓疱等问题，不仅影响颜值，还让患者承受社交和心理压力，严重降低生活质量。以往研究发现，免疫系统失调和神经血管功能异常与酒渣鼻紧密相关，其中 Toll 样受体 2（TLR2）过度激活在先天免疫中起着核心作用，同时适应性免疫系统也参与其中。近年来，内质网应激（ERS）被认为是酒渣鼻发病和加重的核心因素，但 ERS 相关基因在酒渣鼻发病中的具体作用却大多不为人知。

为了揭开酒渣鼻发病机制的神秘面纱，找到潜在的治疗靶点，西安交通大学第二附属医院等机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Inflammation》杂志上，为酒渣鼻的治疗带来了新的希望。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是生物信息学分析，从公共数据库下载酒渣鼻相关的微阵列数据集，筛选差异表达基因；接着通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络预测和 LASSO 回归等方法，筛选出特征基因并构建诊断风险模型；还收集了临床样本，包括 32 例酒渣鼻患者和 14 例年龄匹配的健康志愿者的面部皮肤组织；同时建立了动物模型，用 LL37 诱导雄性 BALB/c 小鼠产生酒渣鼻样皮炎，之后进行组织学分析、ELISA、细胞培养、转染、逆转录 qPCR 和蛋白质免疫印迹（Western Blot）等实验。

下面来看看具体的研究结果：

1. DNAJB2 被选定为酒渣鼻与 ERS 相关的关键基因：研究人员分析 GSE65914 数据集，找到了 1075 个酒渣鼻样本与对照样本的差异表达基因，从中筛选出 17 个与 ERS 相关的重叠基因，进一步分析得到 13 个特征基因，构建的诊断模型区分酒渣鼻和对照的能力很强。在两个数据集里，酒渣鼻样本中 DNAJB2 的表达都明显降低，且它区分酒渣鼻的能力优秀，由此被确定为关键基因。
2. 高风险酒渣鼻个体的生物学功能变化：基因集富集分析（GSEA）显示，高风险酒渣鼻个体的细胞因子产生的正调控、适应性免疫反应等生物学过程以及自然杀伤细胞介导的细胞毒性、TLR 信号通路等 KEGG 通路被激活，而一些代谢过程受到抑制。
3. DNAJB2 在临床酒渣鼻样本和 LL37 诱导小鼠模型中的表达：在临床样本中，酒渣鼻皮肤的 DNAJB2 在 mRNA 和蛋白质水平都低于正常皮肤。在 LL37 诱导的小鼠模型中，出现明显红斑、肿胀，炎症细胞浸润和血管失调，同时 DNAJB2 的表达也下降。
4. DNAJB2 过表达缓解 LL37 诱导小鼠模型的皮肤损伤、炎症等：在小鼠模型中过表达 DNAJB2，皮肤损伤明显减轻，炎症细胞浸润减少，促炎细胞因子 TNF-α 和 IL-6 水平降低，多种趋化因子和细胞因子的表达也下降，这表明 DNAJB2 过表达能抑制酒渣鼻的皮肤损伤、炎症以及趋化因子和细胞因子的表达。
5. DNAJB2 过表达抑制 LL37 诱导小鼠模型中 Th1 和 Th17 极化的免疫反应：酒渣鼻患者皮肤组织存在免疫细胞过度激活，LL37 诱导的小鼠模型中浸润的 CD4⁺ T 细胞增多，而过表达 DNAJB2 能部分减少其浸润。DNAJB2 的表达与 Th1 和 Th17 细胞的浸润水平呈负相关，过表达 DNAJB2 还能抑制 Th1 和 Th17 相关基因的表达。
6. DNAJB2 过表达抑制 LL37 诱导小鼠模型的皮肤血管生成：在酒渣鼻发展中血管生成很关键，CD31 是血管内皮细胞的标记物。LL37 诱导的小鼠模型中 CD31⁺细胞数量增加，VEGF 表达增强，而过表达 DNAJB2 能使 CD31⁺细胞数量减少，VEGF 表达降低，抑制皮肤血管生成。
7. DNAJB2 过表达抑制 LL37 诱导的 HaCaT 细胞炎症：在体外实验中，用 LL37 处理 HaCaT 细胞构建酒渣鼻细胞模型，过表达 DNAJB2 能使 LL37 处理的 HaCaT 细胞中炎症细胞因子和趋化因子表达下调，抑制炎症。
8. DNAJB2 过表达抑制 LL37 诱导小鼠模型和 HaCaT 细胞中的 ERS 和 TLR2/Myd88/NF-κB 信号通路：在小鼠模型和 HaCaT 细胞中，LL37 处理会使 ERS 标记蛋白和 TLR2/Myd88/NF-κB 信号通路相关蛋白表达增加，而过表达 DNAJB2 能抑制这些蛋白的表达。进一步研究发现，DNAJB2 通过抑制 ERS 来使 TLR2/Myd88/NF-κB 信号通路失活，从而减轻酒渣鼻的皮肤炎症和血管生成。

综合研究结果和讨论，这项研究通过生物信息学分析、临床样本和动物模型实验，确定了 DNAJB2 是酒渣鼻发病机制中的关键候选基因。它在酒渣鼻患者中表达下调，过表达 DNAJB2 可以通过抑制炎症、血管生成和过度的免疫反应来缓解酒渣鼻皮肤损伤，其潜在机制与抑制 ERS 介导的 TLR2/Myd88/NF-κB 通路有关。这一发现为酒渣鼻的发病机制提供了新的见解，表明 DNAJB2 可能成为酒渣鼻治疗的新靶点，不过还需要更多临床数据来进一步验证，为未来酒渣鼻的治疗开辟了新的方向，有望给广大酒渣鼻患者带来更有效的治疗方案。