P 物质加剧金黄色葡萄球菌感染性骨髓炎炎症损伤的机制新探

为探究金黄色葡萄球菌（S. aureus）骨髓炎发病机制，研究人员发现 P 物质通过增强破骨细胞趋化因子释放加剧炎症损伤。

　　在骨骼的世界里，一场悄无声息的 “战争” 时常上演 —— 骨髓炎，尤其是由金黄色葡萄球菌引发的骨髓炎，严重威胁着人们的健康。在美国，每年约有 50000 例骨髓炎病例，其中近 80% 由金黄色葡萄球菌 “挑事”。随着耐药菌株的增多，加上骨骼特殊的解剖结构，使得彻底清除感染组织困难重重，导致骨髓炎患者的复发率居高不下。因此，深入了解金黄色葡萄球菌骨髓炎的发病机制，寻找新的治疗策略迫在眉睫。

来自美国北卡罗来纳大学夏洛特分校的研究人员勇挑重担，投身于这场科研探索中。他们的研究成果发表在《Inflammation》杂志上，为揭开骨髓炎的神秘面纱提供了重要线索。

在这场科研之旅中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，建立了小鼠创伤性金黄色葡萄球菌骨髓炎模型，模拟人类创伤后骨髓炎的病理过程，以便观察和研究疾病的发展。然后，运用免疫组化、RNA 测序等技术，对感染后的骨组织和细胞进行分析，检测炎症介质、趋化因子的表达以及基因的变化情况 。

下面让我们一起看看研究人员都取得了哪些重要成果：

1. 抑制 NK-1R 可减轻疾病严重程度：研究人员通过实验发现，在小鼠骨髓炎模型中，金黄色葡萄球菌感染会导致骨组织损伤，如胶原染色强度和均匀性下降（骨组织完整性受损）、皮质骨厚度增加（骨组织紊乱），同时破骨细胞活性（通过 TRAP 染色和组织蛋白酶 K 蛋白水平检测）和中性粒细胞募集 / 活化（通过髓过氧化物酶 MPO 水平检测）增强。而局部给予 NK-1R 拮抗剂阿瑞匹坦（aprepitant）后，能够显著减轻感染引起的骨组织完整性丧失和紊乱，降低 MPO 释放，阻止感染骨组织中组织蛋白酶 K 水平的升高。这表明 P 物质与 NK-1R 的相互作用会加剧金黄色葡萄球菌骨髓炎中的炎症组织损伤，至少部分是通过增加破骨细胞和中性粒细胞的活性实现的。
2. 抑制 NK-1R 减少骨组织趋化因子产生：进一步研究发现，金黄色葡萄球菌感染会使感染骨组织中白细胞趋化因子 CCL2、CCL7、CXCL1、CXCL2 和 CXCL5 的急性产生显著增加。阿瑞匹坦的使用则明显降低了 CCL2、CCL7、CXCL1 和 CXCL2 的水平，对 CCL4 和 CXCL5 也有降低趋势。这说明 P 物质与 NK-1R 的相互作用可能通过增加能够招募白细胞到感染部位的趋化因子的局部产生，来加剧局部炎症损伤。
3. 金黄色葡萄球菌感染增加破骨细胞炎性细胞因子和趋化因子 mRNA 表达：研究人员对骨髓来源的破骨细胞进行研究，RNA 标签测序分析显示，金黄色葡萄球菌攻击后，破骨细胞中有 39 个差异表达基因，这些基因与趋化因子受体结合和活性、中性粒细胞趋化等功能相关。感染后 4 小时，破骨细胞中编码 IL-1_β、CXCL1、CXCL2、CCL2、CCL4 和 CCL7 等的 mRNA 表达明显增加，不过 P 物质处理并没有明显增强这些基因的表达。
4. P 物质增强金黄色葡萄球菌刺激的破骨细胞中促炎介质的蛋白释放：实验表明，小鼠破骨细胞在金黄色葡萄球菌感染时会产生 TNF，且在 P 物质存在的情况下，TNF 的产生会增加，尽管 mRNA 表达没有显著变化。同时，感染后破骨细胞中 MMP-9 的 mRNA 虽无增加，但蛋白产量却显著上升，且 P 物质处理后进一步增强。然而，金黄色葡萄球菌感染虽使破骨细胞中未成熟的 IL-1_β（proIL-1_β）水平增加，但并未引发成熟 IL-1_β的释放，P 物质也不影响其表达。此外，金黄色葡萄球菌刺激破骨细胞会释放 CCL2、CCL4、CCL7、CXCL1 和 CXCL2，P 物质能显著增强这些趋化因子的产生，不过在成骨细胞中，感染引发的趋化因子反应不受 P 物质影响。

综合来看，研究人员发现 P 物质与 NK-1R 的相互作用会加剧金黄色葡萄球菌骨髓炎中骨组织的完整性丧失和紊乱，这一效应与吸引中性粒细胞的趋化因子产生显著增加、破骨细胞和中性粒细胞活性升高有关 。破骨细胞在体外受金黄色葡萄球菌刺激会产生多种趋化因子，P 物质处理能显著增强这些趋化因子在蛋白释放水平的产生，表明 P 物质加剧感染骨组织炎症损伤的机制，至少部分是通过增强破骨细胞招募中性粒细胞的趋化因子产生。不过，要确定这一作用机制，还需要更多的体内实验证据。

这项研究为金黄色葡萄球菌骨髓炎的治疗提供了新的潜在靶点，即 P 物质与 NK-1R 的相互作用，有望开发出更有效的治疗方法，为饱受骨髓炎折磨的患者带来新的希望。未来，研究人员或许可以围绕这一靶点进一步深入研究，探索更多针对性的治疗策略，让更多患者摆脱骨髓炎的困扰。