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为探究 SGLT2i 对糖尿病肾病（DKD）足细胞的保护机制，研究发现坎格列净（CANA）可抑制 TXNIP/NLRP3 通路，有重要意义。
在健康医学领域，糖尿病肾病（DKD）如同一个隐匿的 “健康杀手”，正悄然威胁着全球众多患者的生命健康。DKD 是糖尿病常见且严重的微血管并发症，也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因。目前，全球范围内糖尿病患者数量持续攀升，DKD 的患病率也随之增加，这不仅给患者带来极大痛苦，也让全球医疗系统面临沉重负担。
传统上，DKD 的治疗主要集中在控制血糖、血压等危险因素，肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂虽广泛应用，但随着病情进展，治疗效果逐渐受限。近年来，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）作为新型降糖药崭露头角，其在心脏和肾脏保护方面展现出潜力，部分权威指南已将其推荐为 DKD 的一线治疗药物。然而，SGLT2i 对 DKD 足细胞损伤的保护机制却如同神秘的面纱，亟待揭开。
在此背景下，上海中医药大学附属普陀医院、上海交通大学医学院附属第六人民医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们以坎格列净（CANA）为研究对象，旨在探索 SGLT2i 对 DKD 小鼠足细胞损伤的保护作用及潜在机制。该研究成果发表在《Inflammation》杂志上。
研究人员开展了一系列实验，其中主要运用了以下关键技术方法：首先，构建动物模型，选用 4 周龄雄性 FVB 小鼠，通过高脂喂养 4 周后，腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病肾病模型。成功建模后，将小鼠分为 5 组进行不同处理。其次，运用多种检测技术评估肾脏功能和病理变化，如通过代谢笼收集 24h 尿液，采用双抗体夹心方法检测尿白蛋白，用试剂盒检测尿肌酐和血清肌酐；通过肾脏组织切片进行 Periodic Acid-Schiff（PAS）染色、免疫组化、免疫荧光染色以及透射电镜观察肾脏病理结构；运用 Western blot 分析和实时定量 PCR 技术检测相关蛋白和基因的表达水平。
研究结果如下：
- CANA 改善肾功能指标：研究发现，与正常对照组相比，DKD 模型组小鼠血清肌酐水平显著升高，24h 尿白蛋白含量和尿白蛋白肌酐比（UACR）明显增加。而经过 CANA 和氯沙坦（losartan）治疗后，这些指标均得到显著改善，表明 CANA 能有效减轻 DKD 小鼠的肾损伤，对肾功能具有保护作用，且效果与 losartan 相当。
- CANA 减轻肾小球和足细胞病理损伤：PAS 染色结果显示，DKD 小鼠肾小球系膜区扩张、系膜基质增生、糖原沉积增加，而 CANA 治疗后，这些病理损伤明显减轻。透射电镜观察发现，DKD 小鼠足细胞出现足突融合、消失，足细胞密度和数量减少，基底膜增厚等变化，CANA 治疗后这些改变显著缓解，说明 CANA 可减轻足细胞的病理损伤，维持其结构稳定。
- CANA 恢复肾小球功能和足细胞数量：免疫组化和免疫荧光染色表明，DKD 小鼠肾小球中 Nephrin（肾小球足细胞膜上的关键结构分子，是足细胞裂孔隔膜的重要组成部分）和 Wilms tumor - 1（WT - 1，足细胞特异性标记物）的表达显著降低，而 CANA、losartan 单独或联合治疗后，其表达显著上调，且 CANA 或联合治疗组的上调作用更明显，提示 CANA 可恢复肾小球中足细胞的数量和功能。
- CANA 降低 TXNIP 和 NLRP3 表达：免疫组化分析显示，DKD 小鼠肾小球中 TXNIP（硫氧还蛋白相互作用蛋白，可激活 NLRP3 炎性小体）表达显著增加，CANA 治疗后明显降低。Western blot 分析、免疫组化和免疫荧光成像结果均表明，DKD 小鼠肾皮质中 NLRP3（核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3）表达上调，CANA 治疗后显著下降，且 CANA 与 losartan 联合治疗组效果更优。
- CANA 减少炎症相关蛋白表达：Q - PCR 检测发现，DKD 组小鼠肾皮质中 IL - 1β 和 IL - 18 的 mRNA 表达水平显著高于正常对照组，CANA 治疗后明显降低。Western blot 分析显示，CANA 治疗的小鼠中，NLRP3 下游蛋白 IL - 1β、ASC（凋亡相关斑点样蛋白，NLRP3 炎性小体的组成部分）、Caspase - 1（半胱天冬酶 - 1，NLRP3 炎性小体激活的关键蛋白酶）和 GSDMD（gasdermin D，可被 Caspase - 1 切割引发细胞焦亡）的蛋白水平显著降低。
研究结论和讨论部分指出，DKD 的发生发展与足细胞损伤密切相关，炎症在其中起着关键作用。NLRP3 炎性小体的激活可引发足细胞炎症反应，导致肾功能衰竭。本研究表明，CANA 通过抑制 TXNIP/NLRP3 信号通路，减少下游炎症因子 IL - 1β 和 IL - 18 的产生和活性，抑制足细胞焦亡，从而保护足细胞完整性，延缓 DKD 进展。虽然目前 SGLT2i 和 RAS 抑制剂已成为 DKD 治疗的一线药物，但它们对足细胞保护的具体机制仍不完全清楚。本研究为 SGLT2i 在 DKD 治疗中的应用提供了更深入的理论依据，然而动物模型与人类疾病存在差异，样本量也有限，未来还需进一步研究来明确 RAS 阻滞剂和 SGLT2i 潜在的肾脏保护机制，以更好地为临床治疗服务。
