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研究人员探究 TXM-CB13 对炎症性肠病（IBD）的作用，发现其可缓解结肠炎，或成 IBD 潜在疗法。
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，如同胃肠道里的 “捣蛋鬼”，长期折磨着患者。它是一种慢性炎症性疾病，尽管科学家们一直在努力探索，但它的确切病因仍如同迷雾一般。目前，各种结肠炎模型虽已被开发出来用于探索 IBD 的发病机制，可现有治疗手段仍存在诸多不足，比如常用的皮质类固醇治疗不仅无法有效维持缓解，还伴有显著的短期和长期副作用，甚至会增加患者的死亡风险，部分患者还会产生耐药性或对其产生依赖。
在此背景下，绍兴大学医学院基础医学系的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们聚焦于一种名为硫氧还蛋白模拟肽 CB13（TXM-CB13）的物质，深入探究其对 IBD 的治疗潜力。该研究成果发表在《Inflammation》杂志上，为 IBD 的治疗带来了新的希望。
研究人员为了开展此项研究，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们选用 6 周龄的野生型雄性 C57BL/6 小鼠，构建了 DSS 诱导的结肠炎小鼠模型。通过给小鼠分组，分别给予不同处理，观察小鼠体重、结肠长度变化，并对结肠组织进行苏木精 - 伊红（H&E）染色，评估组织损伤和炎症细胞浸润情况。在细胞实验中，培养 RAW264.7 巨噬细胞和 THP-1 细胞，用脂多糖（LPS）刺激细胞，模拟炎症环境，之后用 TXM-CB13 处理。运用 qRT-PCR 技术检测相关基因的 mRNA 表达水平，利用 Western blot 分析相关蛋白的表达情况，还借助 ROS 检测试剂盒和流式细胞术测定细胞内活性氧（ROS）的含量 。
下面来看看具体的研究结果：
- TXM-CB13 缓解 DSS 诱导的小鼠结肠炎：研究人员将小鼠分为水 - 生理盐水（Water-SPSS）组、DSS - 生理盐水（DSS-SPSS）组和 DSS - TXM-CB13（DSS-CB13）组。结果发现，DSS-SPSS 组小鼠体重下降、结肠缩短，而 DSS-CB13 组小鼠的这些不良影响得到显著缓解。H&E 染色显示，DSS-CB13 组结肠组织的腺体结构更好，杯状细胞更完整，炎症程度也较轻，组织学评分更低。这表明 TXM-CB13 能显著减轻 DSS 诱导的结肠炎症状。
- TXM-CB13 减少 NLRP3 炎性小体激活并保护肠黏膜上皮：通过 qRT-PCR 和 Western blot 分析，研究人员发现 DSS-CB13 组小鼠结肠组织中 NLRP3 的 RNA 和蛋白质表达水平均低于 DSS-SPSS 组。同时，TXM-CB13 还抑制了 caspase-1 的激活和 ASC 的募集，下调了 GSDMD 和 IL-1β 的激活，增加了紧密连接蛋白 Occludin 和 ZO-1 的表达。这意味着 TXM-CB13 对肠道屏障具有保护作用，能减轻炎症，改善肠道黏膜上皮状况。
- TXM-CB13 促进结肠组织和 RAW264.7 巨噬细胞中 NLRP1 的表达：利用 Western blotting 和免疫组化技术，研究人员观察到 DSS 处理会抑制 NLRP1 的表达，而 TXM-CB13 则显著增加了结肠组织和 LPS 刺激的 RAW264.7 巨噬细胞中 NLRP1 的表达。这表明 TXM-CB13 可能通过促进 NLRP1 的激活来发挥对结肠炎的保护作用。
- TXM-CB13 抑制 LPS 刺激的 RAW264.7 巨噬细胞中 IL-1β 和 IL-18 的表达：qRT-PCR 和 Western blot 分析结果显示，LPS 会增加 RAW264.7 巨噬细胞中 IL-1β 和 IL-18 的表达，而 TXM-CB13 能有效降低这两种细胞因子的表达。这说明 TXM-CB13 具有抑制炎症细胞因子分泌的潜力，进而发挥抗炎作用。
- TXM-CB13 通过 TLR4/MyD88/NF-κB 通路减少 RAW264.7 巨噬细胞和 THP-1 细胞中 NLRP3 的激活：Western blot 分析表明，TXM-CB13 处理后，RAW264.7 巨噬细胞中 TLR4、MyD88 以及 p-IKB-α/IKB-α 和 p-NF-κB-p65/NF-κB-p65 的水平均下降，这意味着该通路受到抑制。在 THP-1 细胞中的验证实验也得到了类似结果。由此可见，TXM-CB13 可通过该通路减少 NLRP3 炎性小体的激活。
- TXM-CB13 减少 RAW264.7 巨噬细胞中 ROS 的产生并调节 TXNIP/TRX：研究人员通过一系列实验发现，TXM-CB13 能显著降低 LPS 诱导的 RAW264.7 巨噬细胞中 ROS 的产生，同时降低 TXNIP 的 RNA 和蛋白质表达水平，增加 TRX 的表达水平。这表明 TXM-CB13 可通过减少 ROS 和调节 TXNIP/TRX 来抑制 NLRP3 炎性小体的激活。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，TXM-CB13 在结肠炎中具有显著的保护作用。它能够改善炎症状态和病理损伤，其作用机制主要涉及抑制 NF-κB 信号通路，减少 ROS 触发的氧化应激途径，从而抑制 NLRP3 炎性小体的激活。此外，TXM-CB13 还能增加 occludin 和 NLRP1 的表达。与现有 NLRP3 抑制剂相比，TXM-CB13 作为一种硫氧还蛋白模拟肽，可能直接与 NLRP3 和 NLRP1 炎性小体相互作用，且具有减少触发 NLRP3 激活刺激的能力。同时，它还可能改善皮质类固醇治疗 IBD 时出现的耐药问题。综上所述，这项研究为未来抗炎药物的开发提供了极具潜力的方向，TXM-CB13 有望成为治疗 IBD 的新选择，为众多 IBD 患者带来新的曙光。
