综述：Lurcher 小鼠作为小脑综合征的模型

本文综述了 Lurcher 小鼠作为小脑综合征模型的研究进展，探讨其在相关疾病研究中的作用及局限性。

　　

引言

小脑在大脑功能中扮演着重要角色，小脑疾病不仅会引发小脑运动综合征，如小脑性共济失调、意向性震颤等，还可能导致小脑认知情感综合征（CCAS） 。然而，其功能变化机制尚不明晰，且患者和动物模型的表现易受多种因素影响。在研究小脑疾病时，动物模型至关重要，但不同病因和发病机制的疾病需要合适的模型。Lurcher 小鼠是一种特殊的小脑突变小鼠，对其研究有助于深入了解小脑疾病的发病机制和治疗方法。

Lurcher 小鼠的相关研究

1. δ₂谷氨酸受体：Lurcher 小鼠的病理变化源于 GluRδ₂基因的突变，该基因编码的 GluRδ₂主要表达于 Purkinje 细胞（PCs） ，在其他脑区也有少量表达。GluRδ₂属于离子型谷氨酸受体家族，其激动剂为甘氨酸和 D - 丝氨酸。
2. GluRδ₂在突触可塑性中的作用：小脑的长时程抑制（LTD）是运动学习的关键机制之一。在 PF-PC 突触中，谷氨酸释放激活 GluRδ₂，引发一系列反应，最终导致 α 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（αCaMKII）激活，通过蛋白激酶 C / 细胞外信号调节激酶（PKC/ERK）途径诱导 LTD。GluRδ₂调节的 LTD 对微调 PF-PC 突触强度和运动学习至关重要，破坏 GluRδ₂或 αCaMKII 会导致运动学习缺陷。
3. GluRδ₂在 PF-PC 突触发育和维持中的作用：在 PF-PC 和 CF-PC 突触中都存在 LTD。在小鼠发育过程中，多个 CF 会逐渐与一个 PC 形成单突触连接。GluRδ₂在这一过程中起着重要作用，它在出生后 1 - 7 天分布于树突轴和棘，10 - 14 天在树突棘大量富集，促进突触靶向。GluRδ₂突变小鼠中，CF-PC 突触消除异常，多个 CF 与 PC 的多个树突分支形成突触。此外，Cbln1-NRX1-GluRδ₂三聚体复合物也有助于 PF-PC 突触的形成和维持。
4. Lurcher 突变与神经病理学
   • 形态学变化：与野生型小鼠相比，Lurcher 小鼠的小脑体积减小，约 95% 的 PCs 在出生后 8 - 25 天死亡，同时颗粒细胞（GC）、其他小脑皮质中间神经元和下橄榄核（IO）神经元也会在出生后 8 - 11 天继发性退化。
   • 细胞死亡机制：Lurcher 突变有 Grid₂和 Grid₂^Lc-J两种，均为碱基对突变，导致 GluRδ₂功能异常。泄漏的 GluRδ₂使细胞内 Na⁺增加，激活电压门控钙通道，导致 Ca²⁺内流增加，进而产生一氧化氮（NO）和活性氧（ROS），引发坏死。同时，Ca²⁺激活钙蛋白酶，通过多种途径导致细胞凋亡和自噬。
   • 信号分子变化：Lurcher 小鼠的神经退行性变伴随着多种信号分子的变化。由于 PCs 的丢失，理论上脑内抑制性突触后电流（IPSC）应降低，但实际上存在代偿机制，使 Lurcher 小鼠和野生型小鼠的 IPSC 无差异。此外，Lurcher 小鼠小脑内谷氨酸神经递质浓度降低，血清素浓度升高，且血清素能神经支配发生重组。这些变化不仅影响小脑，还会波及其他脑区。
5. Lurcher 表型
   • 运动综合征：Lurcher 小鼠得名于其共济失调的蹒跚步态，常向后行走。其运动存在诸多问题，如肢体运动序列异常、肌肉活动不规则、平衡能力差等。在多种运动测试中，如转棒测试、倾斜平台测试等，Lurcher 小鼠的表现均不如野生型小鼠。不过，Lurcher 小鼠具有一定的运动学习能力，但其能力会随疾病进展和衰老而下降。
   • 认知缺陷：小脑参与认知功能，Lurcher 小鼠在认知能力方面存在缺陷。在空间任务中，如物体定位任务、Z 迷宫测试、Morris 水迷宫（MWM）测试等，Lurcher 小鼠表现不佳，可能与海马体中空间记忆和定向相关结构的变化有关。在经典条件反射测试中，Lurcher 小鼠的眼睑条件反射学习曲线与野生型小鼠相似，但反应幅度较低。此外，Lurcher 小鼠在认知和行为灵活性方面也存在问题，如在条件性视觉辨别任务和 MWM 平台位置改变测试中，其适应新任务的能力较差。
   • 情感反应和行为变化：Lurcher 小鼠在焦虑相关行为测试中表现异常，如在高架十字迷宫和捕食者接近测试中，其行为表现出焦虑相关特征，但同时在强迫游泳测试中表现出较少的不动反应，这可能是由于应激诱导的行为抑制缺失。Lurcher 小鼠的应激反应较强，血液中皮质酮水平较高，但其行为抑制的具体机制尚不清楚。
6. 人类与 Lurcher 小鼠小脑综合征的比较
   • 构建效度：疾病模型的构建效度取决于模型的病因和发病机制是否与人类疾病相符。Lurcher 小鼠的小脑退化是由特定基因突变引起，而 CCAS 患者病因多样。虽然 Lurcher 小鼠不能完全模拟其他病因的 CCAS，但它可作为研究小脑运动综合征和 CCAS 合并症的模型，不过需要考虑运动障碍对认知测试的影响，以及反之亦然。
   • 表面效度：表面效度通过模型对疾病各种症状的复制程度来评估。Lurcher 小鼠在运动障碍方面与人类小脑患者有相似之处，如步态异常、肌肉活动不规则等。在认知和行为方面，Lurcher 小鼠也表现出与 CCAS 患者类似的症状，如工作记忆受损、空间学习障碍等，但在评估某些症状时存在困难，如抑郁和焦虑。
   • 预测效度：预测效度评估模型能否准确识别具有等效临床效果的治疗方法。目前对 Lurcher 小鼠的实验治疗研究较少，且结果不一致。在运动性能方面，康复治疗和药物治疗效果不佳，在认知和情感障碍治疗方面，虽有一些分子显示出一定效果，但缺乏与人类直接比较的临床研究。

结论与展望

Lurcher 小鼠是研究橄榄小脑退化和 GluRδ₂受体功能的良好模型，对理解人类相关疾病具有重要意义。它还可用于研究小脑与其他脑区的解剖和功能连接。然而，目前仍有许多问题有待解决，如突变对其他结构的影响、行为变化的精确机制等。未来，需要进一步研究 Lurcher 小鼠，以充分发挥其在小脑疾病研究中的价值，为开发更有效的治疗方法提供依据。