探寻脊髓小脑性共济失调 12 型（SCA12）的奥秘：大脑区域差异与潜在治疗方向

为探究 SCA12，研究人员研究大脑组织，发现区域差异，或为治疗提供新方向。

　　脊髓小脑性共济失调 12 型（Spinocerebellar ataxia type 12，SCA12）是一种常染色体显性遗传性小脑共济失调，由 5 号染色体 q32 位置的 PPP2R2B 基因 5′端的 (CAG)_n重复序列扩增引起，在印度较为常见。该疾病通常在生命后期发病，伴有多种神经和精神症状，这表明不同脑区受到影响。此前已有研究发现小脑存在显著的神经元丢失和萎缩现象。在亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease，HD）中，与 HTT 基因中扩增的 CAG 等位基因大小相关的体细胞不稳定性在大脑不同区域有所差异，并影响症状的性质和严重程度。研究人员对一名 SCA12 患者大脑组织不同区域的 PPP2R2B 基因的 CAG 重复序列大小、甲基化情况和基因表达进行了评估，同时研究了 DNA 修复途径和细胞周期相关基因的区域表达情况。研究发现，大脑各区域均检测到表现为 CAG 重复序列不稳定的体细胞镶嵌现象。小脑的体细胞不稳定性最低，且伴随着 PPP2R2B 基因的甲基化增加和表达降低。有趣的是，还观察到 DNA 维持途径相关基因的表达增加，这可能部分解释了 DNA 不稳定性降低的原因。此外，细胞周期调节因子的表达降低，这可能引发细胞凋亡，从而解释了在脑切片中观察到的神经元死亡现象。研究人员提出，可以探索能够提高 DNA 重复序列稳定性的药物作为 SCA12 的一种治疗选择。