机器学习助力成人移植患者更精准的更昔洛韦用药监测

为解决更昔洛韦（GCV）用药监测问题，研究人员开展机器学习算法研究，精准估算其 AUC0-24 h，优化治疗监测。

　　

一、研究背景：更昔洛韦用药监测的困境与挑战

在器官移植领域，巨细胞病毒（CMV）感染是一个不容忽视的 “大麻烦”。它是一种双链 DNA 病毒，全球范围内人群的血清阳性率高达 83%。对于免疫系统正常的人来说，CMV 感染可能悄无声息，病毒进入潜伏状态，不引起明显症状。但对于接受实体器官移植（SOT）后进行免疫抑制治疗的患者而言，CMV 感染就像一颗 “定时炸弹”，无论是初次感染还是潜伏病毒的再激活，都可能引发严重并发症，比如增加移植物排斥风险，提高患者的发病率和死亡率。

为了防范 CMV 感染，临床上主要采用抢先治疗和普遍预防两种策略。普遍预防中，伐更昔洛韦（VGCV）因其口服生物利用度较高，成为了最常用的预防性治疗药物。VGCV 是更昔洛韦（GCV）的前药，在胃肠道吸收后，迅速被肠道和肝脏中的酯酶代谢为具有活性的 GCV。GCV 通过模仿鸟苷，抑制病毒 DNA 聚合酶，从而阻止病毒复制，其主要经肾脏以原形排出。

然而，GCV 的用药过程并不顺利。根据患者肾功能调整 VGCV 剂量后，GCV 在不同个体间的药代动力学（PK）仍存在很大差异，这就导致部分患者出现药物暴露不足或过度的情况。例如，按照制造商的建议调整剂量后，肌酐清除率（CrCL）在 25 - 40 mL/min 的患者，其 GCV 的 AUC_{0-24 h}（药物浓度 - 时间曲线下面积，反映药物暴露量）明显低于 CrCL 更高的患者；而部分不考虑肾功能给予固定剂量的患者，又出现了药物暴露过高的情况。

目前，临床上通常采用最大后验贝叶斯估计（MAP - BE）来根据有限的采样策略估算 AUC，但这种方法受模型假设和参数变异性的影响较大。因此，为了实现更精准的 GCV 用药监测，法国 Limoges 大学等机构的研究人员开展了一项利用机器学习（ML）算法估算 GCV 剂量间 AUC_ss（稳态下的 AUC）的研究，相关成果发表在《The AAPS Journal》上。

二、研究方法：机器学习算法的构建与验证

研究人员利用 mrgsolve R 软件包，基于 Vezina 等人和 Lalagkas 等人的群体药代动力学模型，对不同 VGCV 剂量（900 mg/24 h、450 mg/24 h、450 mg/48 h、450 mg/72 h）进行了蒙特卡罗模拟，生成了大量模拟患者的 PK 数据。这些模拟数据被分为训练集（75%）和测试集（25%）。

为了进一步验证 ML 算法的性能，研究人员使用另外两个群体药代动力学模型（Caldés 等人和 Chen 等人的模型）创建了模拟验证集，并纳入了法国 Limoges 大学医院肾内科 ProGGRess 试验中的 22 名成年肾移植患者的真实数据进行验证。

在特征工程方面，研究人员选择 CrCL 以及从 C₀到 C₁₂的 13 个浓度水平作为预测变量。他们对数据进行了归一化处理和 Yeo - Johnson 变换，以提高预测准确性，并通过随机排列生成变量重要性图，筛选出最具影响力的预测变量。

随后，研究人员针对每个 VGCV 剂量，使用 CrCL 和 2 或 3 个 GCV 浓度组合，开发了三种不同的 ML 算法。他们比较了 XGBoost、随机森林、结合 RIDGE 和 LASSO 惩罚的线性回归模型（glmnet）、线性支持向量机（SVM）和多元自适应回归样条（MARS）这五种 ML 模型的性能，最终选择性能最佳的模型进一步开发预测 AUC_ss的算法，并与 MAP - BE 进行比较。

三、研究结果：XGBoost 算法表现卓越

在众多 ML 模型中，XGBoost 算法脱颖而出，在四个训练集上基于相对平均预测误差（MPE）表现最佳，SVM 的表现也较为出色，与 XGBoost 的差异在临床上不显著。

在测试集中，XGBoost 算法表现优异，相对 MPE 接近零，相对均方根误差（RMSE）低于 8.5%，在预测 AUC_ss方面明显优于多元线性回归模型。

在模拟验证集中，基于 Caldés 模型模拟的患者，XGBoost 算法预测的相对偏差和相对 RMSE 相对较低；而基于 Chen 模型模拟的患者，预测的相对偏差和相对 RMSE 较高，但总体上 XGBoost 算法仍优于多元线性回归模型。与 MAP - BE 相比，XGBoost 算法在大多数情况下表现更优，具有更高的预测准确性和更好的稳健性。

在对真实肾移植患者数据的验证中，使用 C₀到 C₁₂之间 2 或 3 个样本的 XGBoost 算法表现出色，而使用 C₀到 C₆之间 3 个样本的算法效果较差，存在系统低估 AUC_ss的情况。但总体而言，XGBoost 算法在估算 AUC_ss方面优于 MAP - BE。

此外，研究人员还评估了理论采样时间偏差对 XGBoost 模型性能的影响，发现采样时间偏差会导致模型性能下降，尤其是在 Chen 等人的模型中，相对偏差和相对 RMSE 显著增加。

四、研究结论与讨论：开启精准用药新时代

这项研究成功开发并验证了用于准确估算 GCV 剂量间 AUC_ss的 XGBoost ML 算法。该算法仅需少量样本和 CrCL 数据，就能实现较为精准的预测，为基于模型的精准给药（MIPD）提供了更简单有效的策略，有助于推动 VGCV 的精准用药，促进在临床研究中评估 GCV 治疗药物监测（TDM）的相关性，并为未来在常规实践中实施相关监测提供参考。

然而，研究也存在一些局限性。例如，GCV 的 AUC 目标相关文献有限，ML 模型直接估算 AUC，未对时间依赖性的 PK 动态进行建模，对采样时间敏感，且部分验证是在模拟患者数据上进行的，可能无法完全反映真实患者群体的多样性。未来的研究需要进一步探索更完善的方法，如结合机制建模和 ML 技术，纳入更广泛的患者群体进行验证等，以提高模型的通用性和可靠性。

总体而言，这项研究为解决 GCV 用药监测难题提供了新的思路和方法，在精准医疗的道路上迈出了重要一步，有望为器官移植患者带来更好的治疗效果和预后。