基于风险评估的肽和寡核苷酸杂质安全性评价：助力药物研发质量控制

研究人员针对肽和寡核苷酸药物杂质安全规范难题，开展风险评估研究，确定安全阈值及免疫原性阈值。

　　在临床测试中，关于肽和寡核苷酸原料药中单个及总杂质的全球可接受水平，监管指南有限。在早期临床开发阶段，这些杂质相对于活性药物成分（API）的潜在毒理学和免疫原性风险存在不确定性；然而，随着制药开发公司接近上市申请阶段，通过临床和毒理学研究获得的知识会减少这种不确定性。虽然预计这些与肽和寡核苷酸相关的杂质处于工艺控制之下，且与母体原料药具有相同的安全特性，但它们对患者并无任何内在益处。因此，监管机构常常对这些杂质的安全性和规范控制提出质疑。为支持与研发阶段相适应的控制策略，本文从毒理学和免疫原性的角度，提出了一种基于风险的方法来评估肽和寡核苷酸杂质的安全性。在许多情况下，所提议的安全阈值高于监管机构所接受的水平，但基于可靠的毒理学原理，仍被认为是安全的，这也应成为临床研究的重点。本文提出的风险评估策略考虑了研发阶段、适应症、与内源性蛋白质意外交叉反应的潜在影响、剂量以及整个研发过程中的给药频率，以便为化学制造以及与 API 相关杂质的固有安全风险控制提供参考。重要的是，本文首次针对肽杂质，根据研发阶段确立了免疫原性关注阈值以及实验缓解方案。