优化埃拉那妥单抗剂量，降低多发性骨髓瘤患者细胞因子释放综合征风险

研究人员针对多发性骨髓瘤开展埃拉那妥单抗剂量优化研究，确定了最佳给药方案，对治疗意义重大。

　　多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种血浆细胞恶性肿瘤，大多数患者难以治愈，临床结局较差。特别是那些对标准治疗（如免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体）无反应或产生耐药的患者，治疗选择极为有限。因此，开发具有新型作用模式的疗法迫在眉睫。埃拉那妥单抗（Elranatamab）作为一种靶向 BCMA/CD3 的双特异性抗体（BsAbs），可诱导针对骨髓瘤细胞的细胞毒性 T 细胞反应，已获批用于复发或难治性 MM（RRMM）的治疗，并且还在其他 MM 治疗领域进行研究。

然而，细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）是 BsAbs 常见的毒性反应，它由免疫细胞过度激活和促炎细胞因子释放引发，严重影响患者的治疗体验和预后。为了降低 CRS 的风险，研究人员尝试了多种策略，如改变给药途径、逐步增加剂量和使用抗炎预处理方案等，但仍需要进一步探索最佳的给药方案。在此背景下，来自辉瑞公司（Pfizer）的 Mohamed Elmeliegy 等人开展了相关研究，旨在确定减轻 CRS 风险的埃拉那妥单抗最佳给药方案，该研究成果发表在《Targeted Oncology》上。

研究人员分析了四项临床研究（MagnetisMM-1、MagnetisMM-2、MagnetisMM-3 和 MagnetisMM-9）中接受静脉（IV）或皮下（SC）注射埃拉那妥单抗的 RRMM 患者的安全性、药代动力学和暴露 - 反应数据。研究涉及多种起始给药方案，包括 44mg 的一步递增剂量方案（有或无预处理）、第一天 12mg 和第四天 32mg 的两步递增剂量方案（有预处理）以及第一天 4mg 和第四天 20mg 的两步递增剂量方案（有预处理）。

研究结果显示，第一天埃拉那妥单抗的最大血清浓度与任何级别和≥2 级 CRS 呈正相关。与静脉给药相比，皮下给药的最大血清浓度出现时间更慢，剂量归一化最大血清浓度更低，这表明皮下给药有助于减轻 CRS。在不同给药方案中，44mg 一步递增剂量方案，在无预处理时，所有 20 名患者均发生 CRS（均为 1/2 级）；有预处理时，23 名患者中任何级别 CRS 发生率为 78.3%（≥2 级 CRS 发生率为 47.8%）。

通过对 MagnetisMM-1 数据进行暴露 - 反应建模发现，与 44mg 的起始剂量相比，12mg 或 4mg 的起始剂量可降低 CRS 发生率。12/32mg 预处理方案的任何级别（57.9%）和≥2 级（14.2%）CRS 发生率与模型预测相符；4/20mg 预处理方案的患者中，任何级别和≥2 级 CRS 发生率分别为 63.5% 和 15.3%。但 4/20mg 方案在后续剂量中 CRS 发生率和严重程度较高，且复发性 CRS 事件更频繁，说明初始 4mg 剂量可能免疫刺激不足。

研究还发现，基线体重不是影响任何级别或≥2 级 CRS 的统计学显著协变量；基线 sBCMA 水平与任何级别 CRS 的发生概率呈负相关，但在多变量分析中不显著。在免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS）方面，IV 剂量递增队列中未报告 ICANS，SC 剂量递增队列中较高剂量组有 ICANS 报告，且 ICANS 仅发生在经历 CRS 的患者中，较低起始剂量的给药方案 ICANS 发生率较低。

综合来看，该研究表明皮下给药、两步递增剂量方案和预处理可降低 BsAbs 治疗时的 CRS 和潜在的 ICANS 风险。确定了针对 RRMM 患者及后续研究的推荐起始给药方案为：在第 1 天和第 4 天分别皮下注射 12mg 和 32mg 埃拉那妥单抗，第 8 天给予 76mg（前三次给药均进行预处理）。这一研究成果为多发性骨髓瘤的治疗提供了重要的参考，有助于优化埃拉那妥单抗的临床应用，提高患者的治疗效果和安全性。

研究人员在本研究中主要采用了以下关键技术方法：一是收集四项临床研究中患者的相关数据，包括 MagnetisMM-1、MagnetisMM-2、MagnetisMM-3 和 MagnetisMM-9 研究队列，获取患者的安全性、药代动力学和暴露 - 反应数据；二是运用二项逻辑回归分析，利用 MagnetisMM-1 的数据，将埃拉那妥单抗 24 小时预测最大血清浓度（Cmax?24 h?）与任何级别和≥2 级 CRS 的概率相关联；三是通过群体药代动力学模型预测个体Cmax?24 h?值，为后续分析提供数据支持 。