近年来，受靶向治疗、免疫治疗和精准医学发展的推动，B 细胞恶性肿瘤（BCMs）的治疗选择显著增加，涵盖慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）等多种疾病。然而，对于高危疾病、复发或难治性疾病以及侵袭性疾病转化的患者而言，现有治疗方案的疗效依旧有限，预后较差。
T 细胞疗法，如嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）疗法和 T 细胞结合双特异性抗体（BsAbs），为血液恶性肿瘤的治疗带来了新的希望，有望改变治疗格局。伊布替尼作为一种 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），在 CLL 和其他 BCMs 的治疗中占据重要地位。近期研究聚焦于探索伊布替尼与 T 细胞疗法联合使用的协同效应，为提高 BCMs 患者的治疗效果开辟新途径。
二、CLL 中的 T 细胞功能障碍
CLL 以 B 细胞克隆性扩增为特征，但过去二十年的研究发现，CLL 肿瘤微环境中 T 细胞数量和功能存在缺陷，提示 T 细胞可能参与疾病进展和治疗反应。
在 CLL 中，T 细胞（包括 CD4 和 CD8 亚群）通常表现出促肿瘤功能。T 细胞功能障碍表现为耗竭和失能，这会导致免疫逃逸和疾病进展。长期抗原暴露和肿瘤诱导的免疫抑制可引发 T 细胞耗竭，其特征为抑制性受体程序性细胞死亡蛋白 1（PD - 1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA - 4）上调。不过，CLL 中 PD - 1+ T 细胞虽增多，CD8 T 细胞在增殖和细胞毒性方面存在功能缺陷，但 T 细胞的细胞因子产生总体功能未受损，这与慢性病毒感染中的真正 T 细胞耗竭有所不同。
此外，CLL 中 T 细胞的细胞毒性和效应功能受损，会破坏免疫监视机制，促进免疫抑制环境的形成，有利于恶性 B 细胞的存活和增殖。T 细胞效应功能失调还体现在细胞因子产生、增殖和激活的改变上。同时，CLL 患者的 T 细胞向更分化的效应记忆 T 表型倾斜，这对抵抗感染的能力和涉及免疫系统激活的治疗产生不利影响。而且，CLL 中 T 细胞与 B 细胞之间的细胞通讯受损，免疫突触形成过程受到影响。
CLL 中 T 细胞功能障碍的另一个标志是 CD4:CD8 T 细胞比例倒置，CD4 T 细胞相对减少，这与更短的首次治疗时间和总生存期相关。此外，CLL 的免疫抑制微环境部分由外周血和淋巴组织中过多的调节性 T 细胞（Treg）驱动，Treg细胞的扩增可能源于肿瘤衍生因子、细胞因子介导的信号以及肿瘤微环境内的失调相互作用。Treg细胞的改变包括 PD - 1 和 CTLA - 4 表达增加，以及产生免疫抑制细胞因子白细胞介素 - 10（IL - 10）和转化生长因子 β 的能力增强。类似地，分泌 IL - 17 的 T 细胞（辅助性 T 细胞 17，Th17）在 CLL 中也存在计数和表型改变，其在 CLL 中的具体作用尚未完全明确，但其促炎细胞因子产生可能间接促进免疫抑制环境，而其细胞毒性活性则可能具有抗肿瘤作用。值得注意的是，研究发现 Treg:Th17 比例失衡在自身免疫疾病和 CLL 患者的免疫病理过程中均发挥作用。
最后，CLL 还与 T 细胞受体（TCR）库的改变有关，表现为克隆性扩增和寡克隆模式，这可能是由于白血病细胞的慢性抗原刺激导致功能异常的 T 细胞亚群出现，其多样性和特异性有限。疾病阶段、先前的化疗治疗以及 Richter 转化的出现都与 TCR 库的更严重损伤相关。
三、伊布替尼对内源性 T 细胞的影响
伊布替尼彻底改变了 CLL 的治疗格局，相较于化疗和化学免疫疗法，它能带来更长期的临床和生存益处。一线伊布替尼治疗的生存率与年龄匹配的普通人群相似。除了对 B 细胞受体信号通路的直接影响外，越来越多的证据表明伊布替尼具有显著的免疫调节作用，尤其是对 T 细胞功能的调节，能够塑造 CLL 的免疫微环境。
伊布替尼对 T 细胞的影响可通过其 BTKi 活性、IL - 2 诱导的 T 细胞激酶抑制剂（ITKi）活性以及与其他免疫细胞（如 B 细胞）或肿瘤微环境其他成分的相互作用来介导。在肿瘤微环境中，髓源性抑制细胞（MDSCs）的扩增至少部分依赖于 Bruton 酪氨酸激酶（BTK），这与免疫效应细胞功能丧失和免疫治疗效果降低相关，而伊布替尼具有调节 MDSC 功能和发育的潜力，这为伊布替尼增强 T 细胞功能提供了另一种机制。
伊布替尼在 CLL 患者中的独特治疗效果之一是能够恢复 T 细胞数量和功能。长期使用伊布替尼治疗可消除 CLL 细胞，并使不同 T 细胞亚群、自然杀伤细胞、MDSCs 和循环单核细胞的细胞计数恢复正常。除了免疫细胞再填充，伊布替尼还能介导适应性免疫系统 T 细胞区室的功能恢复。
临床观察也证实了这些临床前发现。例如，一项对 E1912 研究中患者样本的分析显示，伊布替尼 - 利妥昔单抗治疗可增强 T 细胞的细胞毒性潜力，部分原因是治疗后 CD8 T 细胞裂解突触的形成增加，而氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）治疗则无此效果。该研究还表明，免疫检查点分子（如 PD - 1 和程序性死亡配体 1，PD - L1）的表达与微小残留病（MRD）状态相关，提示它们可能作为基于伊布替尼治疗的预测标志物。此外，在另一项 2 期研究中，伊布替尼发挥了多种抗肿瘤作用，包括减少 Th17 细胞计数、使 T 细胞 PD - 1 表达正常化以及通过细胞因子和趋化因子表达调节肿瘤微环境。
研究 T 细胞区室全局基因表达的研究证实，CLL 中 T 细胞具有免疫抑制和耗竭表型，而伊布替尼治疗可逆转这种表型。在小鼠模型中，RNA 测序证实伊布替尼可直接降低 T 细胞耗竭相关的转录谱。重要的是，使用 BTK 缺陷小鼠的研究表明，伊布替尼的作用独立于 BTK 表达，可能涉及其他靶点，如诱导性 T 细胞激酶（ITK）。单细胞 RNA 测序研究也显示了伊布替尼对 CLL 患者 T 细胞表型的影响，CD8 细胞中与免疫细胞激活相关的重要基因（如 CD28、JUN 和 ZAP70）的表达下调幅度比 CD4 细胞更大。有趣的是，在对伊布替尼敏感和耐药的患者的 T 细胞中观察到检查点分子和免疫抑制基因表达的差异，这表明免疫抑制的逆转是治疗反应的重要生物标志物。
虽然伊布替尼的作用主要通过 BTK 依赖的途径介导，但研究也表明 T 细胞中的 ITK 途径（调节 Th1:Th2 细胞平衡）也受到伊布替尼的抑制。遗传或伊布替尼介导的 ITK 抑制在体外可调节 Th17 和 Treg细胞的分化。接受伊布替尼治疗的患者血液中 Treg:CD4 T 细胞比例降低，而阿卡拉布替尼则无此效果，这进一步支持了伊布替尼调节 T 细胞的 ITK 依赖机制。此外，临床前研究表明，伊布替尼可独立于 BTK 抑制预防细胞毒性 CD8 T 细胞的耗竭。值得注意的是，ITK 抑制是伊布替尼在所有 BTK 抑制剂中的独特特征，这可能是其独特免疫调节作用的基础。
四、CAR T 细胞在 B 细胞恶性肿瘤中的应用
其他 BCMs 通常伴有内在 T 细胞活性受损，但 T 细胞免疫反应仍可作为治疗这些恶性肿瘤的潜在策略。CAR T 细胞疗法是对患者的 T 细胞进行基因工程改造，使其表达针对肿瘤相关抗原的合成受体，从而实现对恶性 B 细胞的特异性识别和清除。
CAR T 细胞疗法在多种 BCMs 患者中取得了令人鼓舞的结果。目前，第二代靶向 CD19 的 CAR T 细胞在 CLL 中的疗效不如在其他 BCMs 中显著。CAR T 细胞在 21 - 29% 的 CLL 患者中诱导完全缓解（CR），且达到 CR 的患者复发可能性较低。最近，基于 TRANSCEND CLL 004 试验的结果，lisocabtagene maraleucel 获得了加速批准用于治疗 R/R CLL，该研究中 CR 率为 18%，达到 CR 的患者表现出持久的反应。
CD19 导向的 CAR T 细胞疗法在其他 BCMs 中的效果似乎优于 CLL。多种 CAR T 细胞疗法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，如 brexucabtagene autoleucel 和 lisocabtagene maraleucel 用于 R/R 套细胞淋巴瘤（MCL）；lisocabtagene maraleucel、tisagenlecleucel 和 axicabtagene ciloleucel 用于 R/R DLBCL；tisagenlecleucel、lisocabtagene maraleucel 和 axicabtagene ciloleucel 用于 R/R FL；以及 lisocabtagene maraleucel 用于 R/R CLL / 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。不同研究中，这些疗法在相应疾病中的 CR 率有所差异，且治疗通常能带来持久的缓解和 MRD 阴性，凸显了 CAR T 细胞疗法在特定患者群体中的治愈潜力。
尽管取得了这些有前景的结果，但 CAR T 细胞疗法在更广泛应用中仍面临挑战，其中毒性管理是关键障碍。细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是 CAR T 细胞疗法特有的不良事件，需要密切的患者监测和支持性护理策略。此外，约一半接受商业 CAR T 细胞产品治疗的 BCMs 患者，要么疾病从一开始就对 CAR T 细胞疗法主要耐药，要么在最初缓解后最终复发，预后不佳。CAR T 细胞疗法在 BCMs 中的疗效还可能受到肿瘤细胞靶抗原丢失和 / 或 CAR T 细胞功能低下的影响，包括 CAR T 细胞增殖不足、细胞因子分泌受损和细胞毒性降低。而且，BCMs 相关的免疫抑制微环境可能阻碍 T 细胞浸润和 CAR T 细胞的抗肿瘤活性。
与 CAR T 细胞疗法类似，BsAbs 治疗 BCMs 也面临独特的毒性问题，如 CRS、治疗耐药和疾病复发。此外，缺乏治疗反应可能是由于肿瘤细胞靶抗原表达的异质性、免疫抑制性肿瘤微环境或对 BsAbs 的免疫原性反应不佳所致。解决这些障碍对于充分发挥 BsAbs 在 BCMs 治疗中的潜力至关重要。
六、伊布替尼与 CAR T 细胞疗法
伊布替尼通过破坏 B 细胞受体信号通路以及通过双重 BTK 和 ITK 抑制活性调节免疫微环境，为优化 CAR T 细胞功能奠定了基础。
多项临床前研究表明，伊布替尼有潜力增强 CAR T 细胞的 “适应性”，并以 BTKi 非依赖的方式改善其功能。例如，一项研究表明伊布替尼可改善由持续性 CAR 信号介导的 CAR T 细胞耗竭，比泽布替尼和奥布替尼能提供更高程度的持续抗原特异性刺激。另一项研究则报告称，伊布替尼比阿卡拉布替尼或泽布替尼更能增强 CAR T 细胞的适应性，通过减少 CAR T 细胞激活诱导的细胞死亡、维持其幼稚状态并防止过早耗竭。由于泽布替尼、奥布替尼和阿卡拉布替尼都缺乏 ITKi 活性，伊布替尼独特的免疫调节特性归因于其 ITKi 功能。多项研究还表明，伊布替尼预处理可能提高源自患者的 CAR T 细胞产品的产量，并有可能增强 CAR T 细胞功能。在异种移植模型中，在抗 CD19 CAR T 细胞产品的长期刺激过程中使用 BTKi（伊布替尼或阿卡拉布替尼）治疗，可导致细胞因子分泌增加、T 细胞激活、增殖和存活增加，以及 CAR T 细胞介导的肿瘤清除改善。然而，只有在 CAR T 细胞刺激期间使用伊布替尼治疗才能改善 Th1 分化，这凸显了伊布替尼独特的 ITKi 介导的活性。此外，在对 MCL 患者样本和细胞系的研究中，伊布替尼增强了细胞毒性，提供了更好的疾病控制，并在小鼠模型中实现了长期缓解。进一步的研究还证明了伊布替尼在 BCM 小鼠模型中降低 CAR - 19 T 细胞介导的 CRS 的疗效。
临床研究也显示，在先前对伊布替尼无初始反应或疾病进展的患者中，CAR T 细胞疗法的结果往往较好。例如，在 TRANSCEND CLL 004 研究中，接受过大量预处理的 R/R CLL 患者在接受单剂量 lisocabtagene maraleucel 后 CR 率为 18%。对该研究中先前接受伊布替尼且在 CAR T 细胞输注后继续使用伊布替尼的患者亚组分析显示，在这一大量预处理的人群中，疗效有前景（CR 率为 47%）且安全性可控。类似地，一项较小的观察性研究表明，CAR T 细胞疗法在伊布替尼治疗失败的高危 R/R CLL 患者中有效（CR 率为 21%）。一项针对中国 BCMs 患者的观察性研究表明，伊布替尼预处理可改善接受重复 CAR T 细胞疗法患者的预后。在 ZUMA - 2 研究中，先前接受伊布替尼治疗的 R/R MCL 患者在 CAR T 细胞治疗后的 CR 率数值上高于先前接受阿卡拉布替尼治疗的患者。多项研究评估了伊布替尼与 CAR T 细胞疗法同时给药的影响，发现这种治疗顺序可能有益。在一项小型初步研究中，R/R DLBCL 患者在 CAR T 细胞治疗前接受伊布替尼预处理或不接受预处理，结果显示预处理组和未预处理组的反应和耐受性均良好，且伊布替尼预处理后最终产品中存活的 CAR T 细胞数量几乎增加了一倍，表明伊布替尼在 CAR T 细胞制造中可能发挥有益作用。在另一项前瞻性研究中，CLL 患者在 CAR T 细胞治疗前接受伊布替尼预处理，并在治疗期间继续使用伊布替尼，结果显示同时接受伊布替尼治疗的患者 CR 率（44%）和不可检测的 MRD 率（72%）高于先前未同时使用伊布替尼治疗的研究中的患者。在类似设计的 2 期 TARMAC 研究中，R/R MCL 患者的 CR 率高达 80%，流式细胞术检测到的不可检测 MRD 的比例也很高（70%）。在一项 R/R CLL 患者中进行的 CAR T 细胞疗法联合或不联合伊布替尼治疗的头对头研究中，联合伊布替尼治疗与较低的 CRS 严重程度和更强的 CAR T 细胞扩增相关，但两组的反应相似。在该研究的 6 年随访中，同时使用伊布替尼与较高的 CD4 CAR T 细胞扩增峰值相关，但对生存结果无影响。
综上所述，这些数据表明伊布替尼与 CAR T 细胞联合治疗有前景，既能提高 CAR T 细胞产品的质量，又能改善 CLL<和其他 bcms>
七、伊布替尼与双特异性抗体
如前文所述，伊布替尼对 CLL 免疫抑制性肿瘤微环境和 T 细胞功能的有益影响可能会提高 BsAbs 的抗癌疗效。
临床前研究表明，在 CLL 模型中伊布替尼与 BsAbs 联合使用具有协同效应。例如，体外联合使用伊布替尼可提高 BsAb 对 CLL 细胞的杀伤作用。伊布替尼治疗还增强了受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1（ROR1，一种 BsAb T 细胞结合剂）在 CLL 患者样本中的细胞毒性潜力。从机制上讲，无论 ITK 抑制与否，伊布替尼都会下调 CLL 细胞的免疫抑制特征，从而增强 T 细胞的细胞毒性。在 CLL 患者的血液中，与未接受过治疗的患者相比，接受伊布替尼治疗的患者的 T 细胞在接受 epcoritamab 刺激后，其激活、增殖和细胞毒性效应分子的表达程度更高。在 E1912 试验中接受伊布替尼 - 利妥昔单抗治疗的患者样本中，glofitamab 在体外可重振 T 细胞介导的细胞毒性。
伊布替尼对 T 细胞功能的免疫调节作用证明了其在 BCMs 治疗中的潜力。通过 BTK 抑制和 ITK 调节的协同作用，伊布替尼有望恢复免疫稳态，增强抗肿瘤免疫反应，并支持 CLL 和相关 B 细胞疾病的 T 细胞免疫治疗。
伊布替尼与 CAR T 细胞疗法的联合治疗显示出增强的疗效和抗肿瘤免疫反应，且对安全性无不利影响。同样，伊布替尼与 BsAbs 的联合治疗是 BCMs 有前景的治疗策略，利用了靶向治疗和免疫调节的协同效应。
在 T 细胞疗法之前进行伊布替尼预处理可能通过肿瘤减瘤增强后续 T 细胞疗法的效果。此前在 CLL/SLL 一线治疗中，伊布替尼 - 维奈克拉联合治疗前进行三个周期的伊布替尼导入可有效减瘤，并降低肿瘤溶解综合征的风险。虽然尚未在 T 细胞疗法联合治疗中直接研究，但在 CAR T 细胞疗法中进行肿瘤减瘤可能改善短期和长期反应及疗效。
然而，伊布替尼与 T 细胞疗法的整合仍面临挑战，如给药方案优化、治疗时机选择、重叠毒性缓解、预测反应生物标志物识别和监管途径等。此外，免疫抑制性肿瘤微环境、抗原丢失或 T 细胞耗竭等耐药机制的出现，强调了采用联合方法克服治疗耐药和延长缓解期的必要性。
尽管伊布替尼治疗存在一些 BTKi 药物类别的耐受性和安全性风险，但目前缺乏证据表明与 CAR T 细胞或 BsAbs 联合使用会加剧潜在的不良事件。当前的临床和真实世界证据研究表明，大多数伊布替尼相关的不良事件可通过剂量调整得到缓解。不过，为了直接解决安全性和有效性问题，并确定伊布替尼与 T 细胞疗法各种组合的风险 - 收益特征，未来应设计并开展适当对照的多臂临床试验。
伊布替尼作为首个获批用于治疗多种 BCMs 的 BTKi，与其他 BTK 抑制剂相比，在伊布替尼与 T 细胞介导疗法联合使用方面拥有最广泛的数据。伊布替尼除了抑制 BTK 外，还能抑制 IL - 2 - ITK，这一独特能力是本综述的重点。目前，阿卡拉布替尼、泽布替尼、奥布替尼和匹妥布替尼等与 T 细胞介导疗法联合的多项试验正在进行中。
未来需要继续努力研究，阐明潜在机制、优化治疗方案，并确定最可能受益的患者亚群，这将有助于充分实现这种联合疗法的临床潜力。本文引用的小型临床试验的有前景结果，为开展大规模随机试验以确定伊布替尼在采血和 CAR T 细胞制造前给药，以及在 CAR T 细胞输注后继续治疗特定疾病队列的疗效和安全性提供了依据。通过药代动力学、单细胞 RNA 测序、MRD 和毒性数据确定 T 细胞激酶占有率的相关研究，可能有助于阐明 BTK 抑制剂联合 CAR T 细胞疗法反应的分子差异，进一步造福接受 CAR T 细胞治疗的患者。
