胰腺癌研究新突破：癌细胞外囊泡促神经侵袭机制揭示

为探究胰腺癌（PDAC）神经周围浸润（PNI）机制，研究人员发现 PDAC 细胞外囊泡（EVs）经 IL-8/CCL2 激活施万细胞（SCs）促进 PNI，为治疗提供方向。

　　《胰腺癌研究新突破：癌细胞外囊泡促神经侵袭机制揭示》

胰腺癌，这个隐匿在身体深处的 “健康杀手”，近年来愈发猖獗。自 2000 年起，美国胰腺癌（PDAC）的发病率每年以 1% 的速度稳步上升，而 5 年生存率却仅有 10% ，令人痛心。在众多导致患者预后不佳的因素中，神经周围浸润（PNI）堪称 “幕后元凶” 之一，在 70 - 95% 的 PDAC 病例中，癌细胞像一群狡猾的 “侵略者”，穿透相邻的神经，为癌症转移 “开路”，极大地增加了治疗难度，使得患者急需更有效的治疗手段。

在肿瘤微环境这个复杂的 “战场” 中，施万细胞（SCs）扮演着重要角色，它本是维持周围神经健康的 “守护者”，但在肿瘤的影响下，却 “叛变” 成为 PNI 的主要推动者。当 SCs 被激活，会像开启了 “加速键” 一样，助力癌细胞向神经迁移。然而，肿瘤究竟如何激活 SCs，这个谜团一直未被解开。与此同时，肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡（EV），包括外泌体和微囊泡，在肿瘤转移中的作用逐渐被揭示，但它们在 PDAC 的 PNI 过程中扮演何种角色，还需要深入探索。

以往对癌症与神经相互作用的研究，大多依赖临床观察和体内评估。但体内模型就像一个 “混沌的盒子”，PNI 和肿瘤神经支配常常同时发生，很难理清其中的具体机制，而且动物实验成本高、可重复性低，还难以直接应用于人类。为了突破这些困境，美国阿肯色大学（University of Arkansas）和阿肯色大学医学科学中心（University of Arkansas for Medical Sciences）的研究人员，利用组织工程体外平台和人细胞系，展开了一场探索胰腺癌 PNI 机制的科研之旅，相关成果发表在《In vitro models》杂志上。

研究人员在这场探索之旅中，使用了多种技术方法。他们运用纳米颗粒跟踪分析（NanoSight），像给细胞外囊泡 “量体裁衣” 一样，精确测量其大小和浓度；采用蛋白质组学分析，深入挖掘细胞外囊泡中蛋白质的 “秘密”；利用脱细胞神经基质水凝胶（dECM nerve hydrogel），构建出模拟体内微环境的 “小天地”，让细胞在其中 “自由生长”；还通过免疫荧光和共聚焦显微镜技术，“亲眼目睹” 细胞的变化，以及使用 Luminex 多重分析，对细胞分泌的各种因子进行 “精准定位” 。

研究结果为我们揭开了胰腺癌 PNI 的神秘面纱。在细胞外囊泡的 “尺寸较量” 中，研究人员发现，通过不同方法分离得到的胰腺癌肿瘤细胞（PANC-1）来源的细胞外囊泡（TEVs）和健康细胞（HPNE）来源的细胞外囊泡（EVs），在大小上存在显著差异。MWF 分离的 TEVs 与 UC 分离的样本在大小上相似，且比 EVs 更大 。同时，Luminex 分析证实，TEVs 和 EVs 都带有特定的标记蛋白，不过 TEVs 中的 CD9 和 CD63 水平明显更高。

深入探究蛋白质组学后，研究人员发现，在众多差异表达的蛋白质中，IL-8 信号通路相关蛋白在 TEVs 中显著升高。这一发现就像找到了一把开启 “大门” 的钥匙，为后续研究指明了方向。

IL-8 在 SCs 的激活过程中扮演着关键角色。当研究人员用 TEVs 处理嵌入 dECM 神经水凝胶的 SCs 时，SCs 中激活标记物 GFAP 的水平显著升高，而且分泌的促肿瘤细胞因子如 CCL2、MMP-2 等也大大增加。但当使用 IL-8 中和抗体 “阻挡” IL-8 的作用时，这些变化就像被按下了 “暂停键”，SCs 的激活水平和细胞因子分泌都受到抑制。

最后，研究人员通过体外构建 PNI 模型，模拟癌细胞 “侵袭” 神经的过程。结果显示，TEV/IL-8 激活的 SCs 能显著增强 PDAC 细胞的侵袭能力，而 CCL2 在这个过程中发挥了重要作用。当抑制 CCL2 时，癌细胞的侵袭能力明显下降。

综合研究结论和讨论部分，这项研究揭示了 PDAC 的 TEVs 通过 IL-8/CCL2 轴激活 SCs，进而促进 PNI 的新机制。这一发现为 PDAC 的治疗开辟了新的方向，靶向 IL-8 或 CCL2 或许能成为限制 PDAC 的 PNI 的有效策略。然而，研究也存在一些局限性，比如未深入研究不同类型的细胞外囊泡在 PNI 中的具体作用，未来还需要更多的研究加以完善。但无论如何，这项研究为胰腺癌的治疗带来了新的希望之光，有望在未来帮助更多患者战胜这一 “健康杀手”。