从低缓解率到新希望：靶向疗法在 NUP98-R 阳性儿童急性髓系白血病中的疗效

为改善 NUP98 重排（NUP98-R）儿童急性髓系白血病（AML）治疗效果，研究发现靶向疗法可提升疗效。

　　在儿童白血病的治疗领域，急性髓系白血病（AML）一直是个棘手的难题，而其中伴有 NUP98 重排（NUP98-R）的情况更是雪上加霜。据了解，NUP98 基因重排在 3.8% - 7% 的儿童急性髓系白血病患者中出现 ，标准诱导治疗后，这类患者的完全缓解（CR）率仅约 50%，5 年总生存率（OS）也只有 30% - 35% 。若是患者同时存在 NUP98-NSD1 和 FLT3-ITD 突变，情况则更糟糕，CR 率只有 30%，复发率却高达 80% - 90% 。面对如此困境，现有的治疗方案捉襟见肘，缺乏标准化的治疗方案，这让无数患儿和家庭深陷绝望之中。

为了给这些患者带来新的希望，华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《World Journal of Pediatrics》上，为攻克 NUP98-R 阳性儿童急性髓系白血病带来了曙光。

研究人员采用回顾性研究的方法，收集了 2012 年 3 月至 2023 年 3 月在该医院接受治疗的 111 例儿童 AML 患者的临床资料。这些患者被分为 NUP98-R 阳性（n = 10）和 NUP98-R 阴性（n = 101）两组 。研究过程中，研究人员通过收集骨髓样本进行基因分析，采用多种技术检测结构变异（SVs）和单核苷酸变异（SNVs） 。同时，依据一系列标准对患者的骨髓进行评估，如 CR 定义为骨髓中原始细胞少于 5% 且正常造血细胞再生 。

在临床特征方面，研究发现 NUP98-R 组患者的白细胞计数（WBC）、骨髓原始细胞百分比明显高于参考队列，突变负担也更大，FLT3-ITD 和 IDH1/2 突变更为常见 。而且，NUP98-R 组中男性占比更高，最常见的 NUP98 融合亚型是 NUP98-NSD1 。

从临床结局和预后来看，NUP98-R 组患者首次诱导后的 CR 率仅 20%，显著低于参考队列的 64.3% ；3 年无事件生存率（EFS）也更低，只有 30%，而参考队列为 55.3% 。不过，令人欣慰的是，研究发现靶向疗法在改善 NUP98-R 患者预后方面有着重要作用。

研究人员详细分析了 3 个病例。患者 1 在接受 FLT3 和 BCL-2 抑制剂联合传统化疗后实现了 CR；患者 2 在使用 CDK6 抑制剂、BCL-2 抑制剂、阿扎胞苷和 FLT3 抑制剂联合治疗后也达到了 CR，并成功进行了干细胞移植；与之形成鲜明对比的是，患者 3 仅接受标准化疗，未能实现缓解，最终死于严重感染 。

通过对这些病例的深入研究，研究人员发现，将传统化疗与 FLT3、BCL-2 或 CDK6 抑制剂相结合，可能会改善患者的治疗效果。CDK6 在细胞周期调控和增殖中起着关键作用，临床前研究表明，CDK6 在 AML 肿瘤细胞中高度过表达，化疗诱导缓解后显著降低 。而且，相关研究还发现，CDK6 抑制剂能通过多种机制发挥抗肿瘤作用，如降低 AKT 和 AURORA 激酶的 mRNA 水平 。此外，研究还探讨了不同药物组合的疗效，发现帕博西尼（palbociclib）、维奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷联合使用，在治疗高表达 CDK6 的 AML 细胞方面具有显著优势 。

总的来说，这项研究意义非凡。它明确了伴有 NUP98-R 和 FLT3-ITD 突变的儿童 AML 患者对标准化疗反应不佳，预后较差。而研究中探索的两种治疗方案展现出了良好的疗效，为这一高危群体带来了新的治疗希望 。不过，研究人员也指出，这些方案的疗效和安全性还需要通过多中心临床试验进一步验证。未来的研究可以针对不同的遗传背景评估这些方案，同时通过单细胞测序深入了解致病机制和耐药性，为个性化治疗策略的制定提供更坚实的依据 。

这项研究为儿童急性髓系白血病的治疗开辟了新的道路，虽然前方还有很长的路要走，但它让我们看到了战胜病魔的希望。相信在科研人员的不断努力下，儿童白血病的治疗将会取得更大的突破，让更多的患儿能够重获健康，拥抱美好的未来。