综述：2 型炎症性疾病中的全身屏障功能障碍：皮肤、气道和胃肠道的视角

这篇综述聚焦 2 型炎症性疾病，探讨上皮屏障功能障碍及靶向治疗进展。

　　

引言

在人体的免疫防御体系中，2 型免疫如同忠诚的卫士，进化而来的它主要负责抵御大型细胞外生物体，如蠕虫和其他寄生虫。当遭遇过敏原和蠕虫侵袭时，上皮细胞会释放出如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素（IL）-25、IL-33 等细胞因子，这些细胞因子就像吹响的战斗号角，激活组织中的免疫细胞，如肥大细胞、树突状细胞和 2 型固有淋巴细胞（ILC2），并召集嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞前来支援。它们共同协作，引发 2 型炎症反应，这一过程中，IL-4、IL-13、IL-5 等细胞因子、组胺及其他介质纷纷登场。

上皮屏障广泛存在于胃肠道、泌尿生殖道、呼吸系统、眼睛和皮肤等多个器官系统，是人体抵御外界环境侵害和过敏原的第一道防线。它不仅维持着物理屏障，还为内外环境的交流提供了一个平衡的界面。然而，多种因素会导致屏障功能受损，如紧密或黏附连接关键蛋白的缺失或缺陷、遗传和表观遗传屏障缺陷、周围环境的生物和化学损伤，以及内源性机制和炎症反应等。

本文全面回顾了上皮屏障功能障碍的原因、2 型炎症导致相关屏障疾病的机制，探究了上皮屏障破坏在多种疾病 2 型炎症发病机制中的作用，还介绍了新兴屏障修复疗法的进展。

正常屏障 —— 免疫屏障

上皮屏障存在于皮肤、眼睛、呼吸系统、胃肠道和泌尿生殖道等不同器官，是抵御刺激物、病原体和过敏原入侵的天然屏障。上皮细胞作为身体的 “侦察兵”，能识别各种表面扰动，并向免疫系统传递信号。通过连接复合体，相邻上皮细胞维持紧密连接，便于物质运输和细胞间通讯。

紧密连接（TJs）位于上皮细胞靠近外部环境的一侧，如同拉链一般，防止管腔内容物穿透上皮的其他部分。它由跨膜蛋白如 occludin 和 claudin 蛋白家族的细胞外结构域，通过支架蛋白如 zonula occludens - 1（ZO - 1）与肌动蛋白和微管蛋白细胞骨架相连形成。

在健康状态下，上皮细胞遇到过敏原时会释放 IL-18 和 TGF-β，增强 IL-17 和 IL-22 的产生，刺激调节性 T（Treg）细胞释放 IL-10 和 TGF-β，诱导免疫耐受。但当屏障受损时，上皮细胞会分泌警报素（IL-25、IL-33 和 TSLP），激活 ILC2 细胞的 Th2 反应，释放过多 IL-4、IL-5 和 IL-13，打破免疫平衡。这些上皮细胞衍生的细胞因子成为了治疗特应性疾病的新靶点，如 dupilumab（IL-4Rα 阻滞剂）已被批准用于治疗多种炎症性疾病，tezepelumab（TSLP 阻滞剂）也在哮喘治疗方面取得了进展。

屏障缺陷的因素

众多因素会破坏上皮屏障的完整性，降低对过敏原的耐受性，这些因素可分为内在和外在机制。

外在环境因素，如过敏原、病毒、微生物定植或感染、毒素、香烟烟雾、柴油废气、臭氧、纳米颗粒和微塑料等，是导致屏障缺陷的主要原因。例如，屋尘螨的半胱氨酸蛋白酶 Der p1 能破坏紧密连接的形成，还可诱导 2 型免疫反应；呼吸道病毒通过使 ZO-1 从紧密连接复合体上解离，破坏气道上皮屏障，方便细菌的结合、转移和存活。

人体微生物菌群的平衡对维持上皮屏障的完整性至关重要。肠道中主要的细菌门类包括厚壁菌门（梭菌纲和乳杆菌纲）、拟杆菌门（拟杆菌目）、放线菌门（双歧杆菌科）和变形菌门（肠杆菌目）。饮食变化导致的肠道微生物菌群改变，无论是某些微生物的减少（如脆弱拟杆菌和粪拟杆菌）还是增加（如梭菌或厚壁菌门），都可能引发过敏反应。肠道微生物代谢产物，如双歧杆菌产生的短链脂肪酸（SCFAs），对维持肺上皮稳态和完整性有潜在影响，长期哮喘患者体内 SCFAs 水平降低。

此外，工业化进程的加快与过敏致敏和 2 型炎症性疾病的增加有关。“屏障假说” 认为，环境和加工食品中含有的物质即使是微量也可能破坏上皮屏障。例如，洗衣洗涤剂、洗碗剂和家用清洁剂中的表面活性剂成分（十二烷基硫酸钠和十二烷基苯磺酸钠）对皮肤和支气管上皮细胞有毒性，会下调细胞黏附、细胞外基质组织和伤口愈合相关基因，破坏上皮细胞的紧密连接；食品乳化剂也会对上皮屏障产生不利影响，添加到食品中的面筋、辣椒素或天然毒素如霉菌毒素和脱氧雪腐镰刀菌烯醇等，可能刺激肠道上皮细胞，增加屏障通透性，引发过敏反应。

在这些外部因素的影响下，上皮屏障受损，导致上皮细胞、免疫细胞和微生物群失调，引发各种疾病。上皮细胞渗漏使体内微生物含量异常，激活局部免疫细胞，触发 2 型免疫反应，IL-4 和 IL-13 进一步破坏紧密连接屏障，形成恶性循环。

免疫反应类型和相关的 2 型炎症

免疫类型

免疫系统可分为先天免疫系统和适应性免疫系统，分别介导先天免疫和适应性免疫。根据对不同效应 T 细胞和固有淋巴细胞（ILC）谱系的认识，免疫反应可分为 3 种类型：1 型免疫、2 型免疫和 3 型免疫。

1 型免疫涉及中性粒细胞、1 型 ILC（ILC1）、自然杀伤（NK）细胞和 Th1 细胞，主要通过识别病原体相关分子模式（PAMPs），利用干扰素 -γ（IFNγ）和相关抗体抵御细胞内病原体。

2 型免疫由 GATA - 3 (+) ILC2s、Tfh2 细胞和 Th2 细胞组成，产生 IL-4、IL-5 和 IL-13，主要针对蠕虫和毒液，介导过敏反应。

3 型免疫主要由 ILC3、Th17 和 Th22 以及效应细胞因子 IL-17 和 IL-22 组成，IL-17 激活中性粒细胞参与抗细胞外细菌和真菌感染，IL-22 促进上皮稳态和抗菌防御。1 型和 3 型免疫可介导自身免疫疾病，而过度活跃的 2 型免疫反应则会引发过敏性疾病。

2 型炎症

2 型辅助性 T（Th2）炎症反应的特征是产生 IL-4、IL-5 和 IL-13，招募和激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，以及杯状细胞增生。在先天和适应性免疫系统的协调下，2 型免疫对多种外界刺激做出反应，但失衡的 2 型免疫可能引发慢性炎症，参与多种特应性 / 过敏性疾病的发病机制。

一些生物标志物与 2 型炎症相关，如血清总免疫球蛋白 E（IgE）、血清骨膜蛋白、呼出气一氧化氮（FeNO）、血液 / 组织嗜酸性粒细胞计数、血清胸腺和激活调节趋化因子（TARC 或 CC 趋化因子配体 17 [CCL17]）和血浆嗜酸性粒细胞趋化因子 - 3（CCL26）等。

当上皮屏障受损时，上皮细胞暴露于病原体。一方面，ILC2 被上皮组织分泌的警报素激活，分泌 2 型细胞因子，招募嗜酸性粒细胞，IL-13 还会抑制上皮细胞紧密连接的形成，进一步破坏上皮屏障。另一方面，树突状细胞摄取过敏原后迁移到淋巴结，将处理后的抗原呈递给 CD4 + 初始 T 细胞，使其分化为 Th2 细胞和滤泡辅助性 T（Tfh）细胞。Th2 细胞分泌 IL-4 和 IL-13，IL-4 增强 Th2 细胞的分化，形成正反馈回路；Tfh 细胞刺激 B 细胞分化为浆细胞和记忆 B 细胞，浆细胞分泌特异性 IgE 抗体，使机体处于致敏状态。再次接触过敏原时，IgE 与致敏细胞表面的受体结合，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活和脱颗粒，释放生物活性介质，引发过敏反应。

IL-4 和 IL-13 驱动全身和局部组织炎症

IL-4 和 IL-13 作为 2 型炎症的关键驱动因素，在屏障功能障碍引发的全身和局部组织炎症中发挥着重要作用。

IL-4 受体 I 型是 IL-4 的特异性受体，由 IL-4Rα 和 IL-2γc 亚基组成，主要表达于造血细胞，能诱导 Th2 细胞的分化和增殖。IL-4/IL-13 II 型受体由 IL-4Rα 和 IL-13Rα1 亚基组成，表达于非造血细胞，如角质形成细胞、毛囊、表皮皮脂腺和汗腺、鼻腔和支气管上皮细胞等。IL-13 还可与 IL-13Rα2 受体结合，该受体被认为是一种诱饵受体，过度表达时可能减弱 IL-13 信号。

IL-4 是全身效应的主要驱动因素，它促使 Th2 细胞的分化和克隆扩增，促进 B 细胞增殖和抗体类别转换，使人体中 IgE 和 IgG4 水平升高，还能上调 B 细胞表面 MHC II、FcεRII/CD23 和 CD40 的表达，增强其抗原呈递能力。此外，IL-4 能促进巨噬细胞分化为 M2 巨噬细胞，不过近期研究发现，IL-4 刺激的巨噬细胞在后续刺激下会演变为具有更强促炎特性的非经典 M2_INF巨噬细胞。

IL-4 和 IL-13 也是局部组织炎症的主要驱动因素。它们通过与上调屏障功能的芳香烃受体（AHR）轴竞争，下调关键屏障蛋白如丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白（LOR）和外皮蛋白（IVL）的表达，破坏屏障功能，还会产生活性氧（ROS），加剧 STAT6 激活，增加皮肤屏障功能障碍的可能性。

IL-4/IL-13 还可能介导神经免疫功能障碍，直接刺激感觉神经元，促进慢性瘙痒，引发患者搔抓，加重屏障破坏。IL-13 可上调神经介素 U 的表达，驱动过敏性肺部炎症；IL-4 和 IL-13 还会间接导致嗅觉问题和吞咽困难。此外，它们会引起微生物群失调，抑制 TNF-α 和 IFN-γ 诱导的 HBD-3 产生，增加特应性皮炎患者对皮肤病原体的易感性，改变肺和肠道微生物群的多样性。IL-4 和 IL-13 还会影响组织功能，如使气道平滑肌收缩，导致气道高反应性，促进肺成纤维细胞活化，参与肺重塑过程，诱导黏液分泌，增加气道黏液的黏稠度，阻碍气道通畅。

全身屏障功能障碍和相关的 2 型炎症病理生理过程

2 型炎症在多种疾病中都有重要作用，皮肤、呼吸道和胃肠道等相关的 2 型炎症性疾病往往同时存在，上皮屏障功能障碍是这些疾病的共同特征。

皮肤疾病

• 特应性皮炎（AD）：AD 是一种常见的慢性炎症性皮肤病，遗传因素使其具有易感性，皮肤屏障受损是其重要特征。接触过敏原后，2 型炎症反应被触发，大量 2 型炎症因子释放，通过多种途径破坏皮肤屏障。这些因子抑制表皮蛋白的表达，促进纤维化，导致皮肤增厚和瘢痕形成，还会增加金黄色葡萄球菌的定植，引发感染 - 上皮屏障损伤循环。此外，2 型炎症细胞因子和警报素激活瘙痒诱导的感觉神经元，形成瘙痒 - 搔抓 - 上皮屏障功能障碍循环，严重影响患者生活质量。
• 结节性痒疹（PN）：PN 与 AD 有许多相似之处，如瘙痒剧烈、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润以及 2 型炎症反应。但 PN 的皮肤病变恶化更快更严重，IL-4 和 IL-13 信号失调导致皮肤纤维化和瘙痒结节的形成。真皮成纤维细胞在 IL-4 和 IL-13 的刺激下分泌骨膜蛋白，通过直接作用于瘙痒敏感神经纤维和刺激免疫细胞释放瘙痒介质，加剧瘙痒和炎症反应。
• 慢性自发性荨麻疹（CSU）：CSU 表现为反复出现的风团和瘙痒，持续 6 周以上且原因不明。其发病机制主要与肥大细胞和嗜碱性粒细胞及其释放的介质有关，IL-4 和 IL-13 信号失调促使肥大细胞脱颗粒，释放组胺等炎症介质，导致血管通透性增加、血管扩张和免疫细胞迁移，引发皮肤肿胀、红斑和炎症。IL-4 和 IL-13 诱导产生的 IgE 刺激患者外周血嗜碱性粒细胞释放 IL-31，加重免疫紊乱和瘙痒，使病情持续不愈。
• 大疱性类天疱疮（BP）：BP 是一种自身免疫性大疱性疾病，患者外周血 IgE 和嗜酸性粒细胞升高。BP 自身抗体主要针对 BP180 和 BP230 这两种半桥粒蛋白，引发炎症反应，导致表皮和真皮分离。2 型淋巴细胞通过分泌 IL-4、IL-5 等细胞因子，促使 B 细胞和浆细胞产生 IgE、IgG1 等抗体，参与疾病的发生发展。

呼吸道疾病

• 哮喘：上皮屏障功能障碍是 2 型炎症性气道疾病的常见病理生理特征。气道上皮屏障受损后，外界环境因素容易侵入，触发免疫反应，导致气道黏膜上皮的组织学变化和功能障碍。在哮喘中，Th2 和 ILC2 细胞共同驱动免疫炎症机制，IL-4 和 IL-13 诱导产生嗜酸性粒细胞趋化因子，促进嗜酸性粒细胞在呼吸道上皮的浸润，还通过多种机制破坏气道上皮屏障，如 IL-13 下调紧密连接蛋白 claudin-18 的表达，导致上皮通透性增加。IL-4 和 IL-13 在哮喘的气道炎症、上皮屏障破坏和气道重塑中起关键作用，形成恶性循环。
• 慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）：CRSwNP 的特征是持续炎症、免疫反应失调和宿主 - 微生物相互作用，导致上皮屏障功能破坏、伤口愈合不良和组织重塑。鼻黏膜上皮细胞受到刺激后分泌 TSLP、IL-25 和 IL-33，激活 ILC2 细胞，释放 2 型细胞因子。IL-4 和 IL-13 降低跨上皮电阻，减少紧密连接蛋白和黏附分子的表达，增加鼻上皮通透性，促进炎症细胞浸润和黏液分泌，加重病情。
• 过敏性鼻炎（AR）：AR 是由 IgE 介导的超敏反应引起的鼻黏膜炎症，症状包括鼻塞、打喷嚏、瘙痒和流鼻涕。其病理生理过程涉及 2 型炎症细胞和介质，Th2 细胞和 ILC2 驱动 2 型反应级联，释放 IL-4、IL-13 和 IL-5 等细胞因子，导致杯状细胞增生、黏液分泌增加和屏障功能障碍。IL-4 和 IL-13 上调组蛋白去乙酰化酶 1 和 9（HDAC 1 和 9）的生物合成，与 AR 患者上皮屏障缺陷相关。

消化道疾病

嗜酸性食管炎（EoE）：EoE 是一种慢性过敏性炎症性疾病，具有组织重塑相关的症状和并发症。遗传易感性患者容易发生过敏炎症，可能与钙蛋白酶 14（CAPN14）基因突变有关。IL-13 处理后，食管上皮细胞中 CAPN14 过度表达，导致桥粒芯糖蛋白 1（DSG1）表达丧失，破坏上皮屏障功能。IL-13 还在 EoE 的组织重塑中发挥重要作用，促进上皮增生、血管生成和胶原沉积，与 TGF-β1 共同激活成纤维细胞，使其转化为肌成纤维细胞，降低食管肌肉收缩幅度。

2 型炎症性疾病靶向治疗的进展

标准治疗和未满足的需求

长期使用高剂量的类固醇会带来多种局部或全身副作用，如医源性皮质醇增多症 / 库欣综合征、严重感染、骨质疏松、心血管疾病、消化性溃疡、糖尿病以及行为和认知改变等。这是由于皮质类固醇的广泛作用机制和全身免疫抑制治疗的多效性。这些副作用给患者带来沉重负担，且部分患者在治疗后免疫仍处于激活状态。因此，对于严重和难治性 2 型炎症性疾病，迫切需要更特异性和靶向性的治疗方法。

当前临床研究和治疗进展

随着对 2 型炎症分子机制的深入了解，靶向药物的研发取得了进展。针对 2 型炎症反应有多个研究靶点，包括 2 型细胞因子或其受体、IgE、警报素或其受体、信号通路中的激酶以及效应细胞内或膜上高表达的激活分子等。

针对上皮屏障在 2 型炎症性疾病发生发展中的重要作用，调节上皮屏障结构和 / 或功能的药物逐渐出现，如针对 IL-4、IL-13、IL-31 或 JAK 的激酶抑制剂或单克隆抗体（如 tralokinumab、nemolizumab 和 dupilumab；JAKi，如 gusacitinib 和 tofacitinib），在 AD 治疗中显示出良好效果。

2 型炎症的生物标志物

2 型炎症性疾病复杂且异质性强，生物标志物有助于对患者进行分层、预测治疗反应和监测治疗结果。例如，全球哮喘防治创议（GINA）指南根据 2 型炎症将哮喘分为 2 型和非 2 型哮喘，2 型炎症的特征包括 IL-4、IL-5 和 IL-13 等细胞因子，血液或痰液中嗜酸性粒细胞升高、FeNO 增加，可能伴有特应性和 IgE 升高。CCL17/TARC 与 AD 的严重程度显著相关，已逐渐用于临床评估 AD 的严重程度。其他潜在的 AD 生物标志物还包括 Th2 相关趋化因子和关键细胞因子等。不同的 2 型炎症相关疾病都在开发各自的生物标志物，但目前临床检测技术仍需进一步发展。

在临床试验中，gusacitinib 可改善中重度 AD 患者的表皮屏障异常，减少表皮厚度和增殖标记物的表达，增加丝聚蛋白的表达；tofacitinib 预处理可维持 3D 皮肤模型的表皮形态和丝聚蛋白表达，下调免疫反应相关基因。Tralokin

Dupilumab 是一种全人源单克隆 IgG4 抗体，通过阻断 IL-4 和 IL-13 受体复合物共享的 IL-4 受体 α 亚基，影响 T 细胞分化、IgE 类别转换和上皮屏障完整性。它已被批准用于多种特应性疾病的治疗，在多项临床试验中，Dupilumab 显著改善了 AD 患者皮肤屏障的结构和功能，减少了表皮增殖标记物的表达，上调了表皮屏障结构和功能标记物，促进了病变皮肤基因表达谱向非病变皮肤的转化，同时还改善了皮肤微生物群的失调，降低了皮肤表面金黄色葡萄球菌的丰度。

对于哮喘的治疗，目前一些药物如皮质类固醇地塞米松可恢复被炎症介质破坏的屏障完整性，长效 β? - 肾上腺素能激动剂沙美特罗有助于保护气道上皮屏障，孟鲁司特可抑制相关蛋白和细胞因子的释放，恢复气道上皮紧密连接和黏附连接的表达。近年来，生物疗法如抗 IgE、抗 IL - 5/R 和抗 IL - 4Rα 单克隆抗体在哮喘治疗中逐渐应用，但对其在气道上皮屏障功能障碍方面的研究相对较少。研究表明，IL - 4Rα 阻断可预防屋尘螨诱导的小鼠肺部炎症中的杯状细胞化生、肺功能损害和气道高反应性，而 IL - 5 阻断则无此效果。

结论

遗传易感性、环境因素和致病微生物之间的相互作用对上皮屏障完整性的维持至关重要。屏障功能障碍会诱导 2 型免疫反应，而免疫反应失衡又会进一步加重上皮损伤，形成慢性恶性循环。2 型炎症性疾病的表现因受影响的器官和组织而异，患者组织、血液、痰液和呼出气中发现的与 2 型炎症相关的生物标志物有助于指导临床决策。

靶向药物的开发和应用进一步证实了 2 型炎症在这些疾病中的重要机制。然而，2 型炎症性疾病的治疗仍面临诸多挑战，包括减轻复发的策略、合适靶向治疗的选择、预测性生物标志物的识别以对目标人群进行分层，以及实现临床缓解的策略和时机等。从相关共病的角度来看，早期干预和对疾病病理机制的深入理解，将为减轻疾病负担带来更多机会。随着该领域研究的不断深入，持续的药物研发有望改善临床治疗效果，为患者带来更多希望。