综述：眼附属器淋巴瘤的多模态诊断与管理

眼附属器淋巴瘤（OAL）诊断和治疗挑战大，多模态方法为其诊疗带来新突破。

　　# 眼附属器淋巴瘤的多模态诊断与管理研究进展

一、引言

眼附属器淋巴瘤（Ocular Adnexal Lymphoma，OAL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，主要侵袭眼睛周围组织。边缘区淋巴瘤（Marginal Zone Lymphomas，MZL）占所有非霍奇金淋巴瘤的 7%，是第二常见的惰性淋巴瘤，其包含三种亚型，其中黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（extra - nodal MZL of mucosa - associated lymphoid tissue，EMZL 或 MALT 淋巴瘤）最为常见，约占 MZL 病例的 50 - 70%，常发生于 60 岁左右人群，可出现在眼附属器等多个结外部位。针对不同病情，治疗手段多样，包括针对病因的靶向治疗、放疗、免疫化疗及生物制剂治疗等。

近年来，科技进步推动医疗领域深刻变革，大量临床数据成为精准诊断和患者照护的基石。多模态分析作为一种跨学科方法，整合多源数据以全面理解复杂的生物系统，在医学研究中愈发重要。在 OAL 的诊疗中，多模态方法也展现出巨大潜力，为攻克这一疾病带来新契机。

二、OAL 传统诊断方法

准确的鉴别诊断对 OAL 患者的治疗规划和管理至关重要。然而，OAL 临床和影像学特征多样，常与其他眼眶疾病如特发性眼眶炎症（idiopathic orbital inflammation，IOI）、反应性淋巴组织增生及其他眼眶恶性肿瘤混淆，给诊断带来挑战。

眼眶淋巴瘤多在 50 - 70 岁发病，患者常出现可触及的肿块、进行性眼球突出、视力下降、眼球运动障碍和复视等症状，有时还伴有眶周水肿，且多为单侧发病，好发于眼眶上外侧象限、眶外间隙或泪腺。与之相似，眼眶炎症通常影响年轻人，也有类似临床表现，但淋巴瘤多与全身疾病相关，病程较缓，而眼眶炎症起病急且疼痛明显。

在影像学检查方面，增强磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）结合计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）是 OAL 诊断成像的基础。这些技术能帮助医生了解病变的大小、数量和范围，提高诊断精度和治疗规划水平。但早期研究发现，OAL 和 IOI 在影像学上差异不显著，超声检查有助于区分淋巴瘤与其他肿瘤，但难以鉴别 OAL 和 IOI，正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）对 OAL 检测的灵敏度较低。此外，OAL 对皮质类固醇的反应不如眼眶炎症明显，若患者对皮质类固醇治疗反应不佳，应警惕淋巴瘤可能，需进一步活检确诊。

三、术前鉴别诊断的多模态成像分析

由于 OAL 与反应性淋巴组织增生、IOI 等疾病在临床和影像学特征上存在重叠，鉴别诊断困难。多模态数据，包括临床、影像学和分子 / 免疫学信息的综合运用，有助于提高诊断准确性。

放射组学成为区分 OAL 和 IOI 的有力工具。郭等人基于从形态学 MR 图像提取的 5 个特征构建放射组学特征模型，在原发性队列和验证队列中，曲线下面积（Area Under the Curve，AUC）分别达到 0.74 和 0.73。侯等人利用基于特征袋（bag - of - features，BOF）的放射组学方法，结合增强 MRI（contrast - enhanced MRI，CE - MRI），在训练组和测试组中 AUC 分别为 0.819 和 0.803。为解决训练队列样本量有限导致的过拟合问题，通过对感兴趣区域（region of interest，ROI）进行裁剪和舍弃部分像素来扩充训练数据，结果显示该方法有效提升了模型性能，且基于 BOF 的放射组学方法和基于 MR 的放射组学特征模型诊断性能均优于放射科住院医师，达到经验丰富放射科医生的水平。

谢等人开发的深度学习模型，结合多模态放射组学、临床和影像学特征，在验证组中诊断 AUC 高达 0.953，优于仅使用多模态放射组学特征或临床和影像学特征的模型，凸显了深度学习模型在提高 OAL 诊断准确性方面的潜力。

扩散加权成像（Diffusion - Weighted Imaging，DWI）的研究表明，眼眶淋巴瘤和炎症性疾病的 ADC 值差异显著。Sepahdari 等人提出的 2 - ADC 阈值模型，在区分良性和恶性病变时，AUC 为 0.84。不同研究报道的 ADC 阈值有所不同，如 Xu 等人报道的 ADC 阈值小于 0.886×10^-3mm²/s 时，区分恶性和良性病变的灵敏度为 90.9%，特异性为 61.1%；Sun 等人报道的两个 ADC 截断值（0.7505×10^-3mm²/s 和 0.7455×10^-3mm²/s）预测 OAL 的灵敏度较低（76.67% 和 70%），但特异性较高（100% 和 95.65%）。为平衡灵敏度和特异性，多项研究提出联合使用 DWI 和动态对比增强 MRI（Dynamic Contrast - Enhanced MRI，DCE MRI）等多种方案。例如，Sun 等人的研究中，结合 ADC 和对比指数（contrast index，CI）值的逐步诊断方法，区分眼眶淋巴瘤和炎症的灵敏度为 90%，特异性为 86.96%，准确性为 88.68%；Xu 等人建议用 DWI 筛选可疑恶性眼眶淋巴增生性疾病（orbital lymphoproliferative disorders，OLPDs）患者，用常规 MR、DW 和 DCE - MRI 组合进行诊断，可提高诊断效能。

四、多组学分析鉴定的新型生物标志物

肿瘤衍生分子，如蛋白质、代谢物、外泌体和循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的分析，是有前景的恶性肿瘤术前诊断工具。蛋白质转录组学结合蛋白质组和转录组数据，为肿瘤发展和进展研究提供新视角，有助于发现肿瘤衍生的血清生物标志物，用于癌症早期检测和诊断。

近期研究在 OAL，尤其是 EMZL 和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse Large B - Cell Lymphoma，DLBCL）的分子生物标志物鉴定方面取得重要进展。Zhu 等人发现 MYC 靶向基因（PCNA、MCM6 和 MCM4）是 OA - EMZL 疾病复发（Disease Relapse，DR）的潜在生物标志物，其中 MCM6 被证实是独立风险因素和有前景的病理生物标志物，优于 Ki - 67。c - Myc 基因敲低实验表明，MCM6 和 MCM4 受其调控，参与细胞增殖过程。

Shi 等人利用整合多组学方法鉴定出免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）是 OA - EMZL 的肿瘤源性血清生物标志物。通过血清蛋白质组和组织转录组分析，发现 IgM 水平在不同亚组中均存在异常调节，基于 IgM 水平构建的术前诊断模型有助于 OAL 的早期准确诊断。与传统诊断方法相比，IgM 作为生物标志物具有无创、成本低、易融入临床常规检测等优势，有望改善患者预后，但仍需大规模多中心研究进一步验证，并探索其与其他诊断工具联合应用的价值。

五、OAL 患者分层的进展

精准的患者分层对全身淋巴瘤的有效治疗策略制定至关重要，但现有分期系统和预后模型并非专门针对 OAL 设计，难以准确评估其复发风险。OAL 临床表现多样，准确的风险预测对指导治疗决策至关重要。

目前，用于非霍奇金淋巴瘤的评分系统可用于 OAL 患者分层，能识别高风险患者。例如，Ann Arbor 分期系统虽有一定作用，但在评估结外疾病时存在局限性。MYD88 和 CD79B 突变等分子标记物的检测，有助于深入了解 OAL 的疾病行为和患者预后。国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）及其变体在预测 DLBCL 结局方面有重要作用，也可用于识别 OAL 预后不良的患者。肿瘤 - 淋巴结 - 转移（tumor - node - metastasis，TNM）分期系统对 OAL 的评估，能反映疾病范围的分布和预后影响，高级别 T、N、M 分期与复发风险增加和生存预后不良相关，凸显准确分期在 OAL 管理中的重要性。

Shi 等人开发的眼附属器结外边缘区淋巴瘤远处复发预后指数（Distant Recurrence Prognostic Index，DRPI）评分系统，基于单核细胞百分比、M 分期 > 0（提示存在远处疾病）和年龄 > 60 岁三个独立风险因素构建，对 OA - EMZL 的长期预后预测准确性优于 IPI 评分。Zhu 等人通过蛋白质组学与临床数据融合，鉴定出 MCM6 是远处复发的生物标志物，可预测 OA - EMZL 患者的长期预后。未来研究需进一步优化这些模型，探索更多生物标志物，以提高对 OAL 患者复发和总体生存的预测准确性。

六、讨论

多模态方法，包括放射组学、多组学分析和机器学习的整合，为 OAL 的诊断和治疗带来显著进展。放射组学可实现 OAL 和 IOI 的无创鉴别，多组学分析提供术前诊断工具，机器学习模型结合临床和生物标志物能预测治疗结果，助力制定个性化治疗策略。

随着对 OAL 复杂性和异质性认识的加深，多模态分析在 OAL 研究中的地位日益凸显。先进的成像技术、分子 profiling 和数据分析方法，使研究者能从多个角度研究 OAL。高分辨率成像数据与基因组、转录组和蛋白质组信息的整合，有助于深入理解疾病的生物学基础，不仅提高诊断精度，还能揭示肿瘤与微环境之间的复杂相互作用。

Zhou 等人构建的机器学习模型，用于预测 OAL 患者放疗结果。该模型基于 87 例患者的临床数据，包括眼眶 MRI 和放疗前评估的 129 个指标，通过化学计量算法筛选出关键预测特征，如临床症状、血液检测结果和免疫组化标记等。在预测 EMZL 和非 EMZL 亚型放疗后完全缓解（Complete Remission，CR）结局方面，该模型表现良好，AUC 分别为 0.82 和 0.75，并开发了基于网络的应用程序，方便临床医生使用。

Guetarni 等人提出的基于视觉 Transformer 的框架，用于多模态到单模态淋巴瘤亚型分类模型的知识转移。该研究表明，单模态分类模型在区分 DLBCL 癌症亚型方面，性能优于六种现有方法，且随着训练数据增加，有望达到与免疫组化（immunohistochemistry，IHC）技术相媲美的诊断准确性。

未来，人工智能（artificial intelligence，AI）和机器学习（machine learning，ML）算法将在 OAL 研究中发挥更大作用。AI 驱动的图像分析可提高 OAL 病变的检测和特征描述能力，ML 模型能基于多模态数据预测治疗反应和患者结局。精准医疗的发展将使治疗策略更贴合患者个体的分子和临床特征。然而，多模态分析在临床应用中面临伦理、数据隐私和标准化等挑战，需要临床医生、研究人员、生物信息学家和数据科学家的跨学科合作，以充分发挥其潜力，推动 OAL 研究和临床实践的进步。

七、结论

多模态方法在 OAL 诊疗中的研究进展为改善患者管理带来希望。放射组学、多组学分析和机器学习模型在提高诊断准确性和指导治疗决策方面具有潜力。但这些方法仍需在大规模多中心研究中进一步验证，并加快融入临床常规实践的步伐，以更好地服务于 OAL 患者。