揭秘成纤维细胞的 “身世密码”：HOX 基因表达模式揭示其起源奥秘

为探究成人成纤维细胞 HOX 基因表达及作用，研究人员分析不同起源细胞，发现其 HOX 表达模式可指示起源。

　　在人体这个庞大而复杂的 “细胞王国” 中，成纤维细胞（Fibroblasts）无疑是一群默默奉献却又至关重要的 “建设者”。它们广泛分布于各个组织，不仅在胚胎发育时搭建起组织的基本框架，还在成年后维持着器官的正常运转。在伤口愈合的 “战场” 上，它们迅速行动，修复受损的组织；但在一些病理状态下，如器官纤维化和炎症性疾病中，它们又仿佛 “失控的工匠”，过度工作，导致疾病的恶化。在癌症的 “舞台” 上，肿瘤间质中的癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts，CAFs）更是扮演着复杂的角色，影响着肿瘤的生长、侵袭和转移。

然而，成纤维细胞的 “身世” 一直是个谜。已知它们起源于中胚层或神经嵴衍生的外胚间充质，可这些不同起源的成纤维细胞在成年后有何差异？它们携带的 HOX 基因（一种保守的转录因子家族，对调节颅尾发育至关重要）在发育过程中的表达模式是否会延续到成年？在病理条件下又会发生怎样的变化？这些问题就像一团团迷雾，笼罩在科研人员的心头。

为了揭开这些谜团，来自捷克科学院分子遗传学研究所、查尔斯大学等多个研究机构的研究人员展开了深入的研究。他们的研究成果发表在《Histochemistry and Cell Biology》上，为我们理解成纤维细胞的生物学特性和相关疾病的发病机制提供了重要线索。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。在样本采集方面，他们收集了 2017 - 2023 年间正常和病理组织的成纤维细胞，涵盖了面部、上肢等多个身体部位，这些样本均来自捐赠者的明确知情同意以及相关伦理委员会的批准。在细胞处理与分析上，运用免疫细胞化学（Immunocytochemistry）技术对分离的成纤维细胞进行特征鉴定；通过转录组分析，包括微阵列（Microarrays）和 RNA 测序（RNA - Seq），来研究细胞的转录谱，探寻基因表达的差异 。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. 面部与前臂成纤维细胞的比较：研究人员对比了外胚间充质起源的面部成纤维细胞和中胚层起源的前臂成纤维细胞。在细胞形态和生长动力学上，二者相似，但免疫细胞化学分析显示，面部成纤维细胞中巢蛋白（Nestin）、α - 平滑肌肌动蛋白（αSMA）、S100 蛋白和 CD271（NGFR）的表达更高。转录组分析发现，两者之间有 959 个基因存在差异表达，其中 HOX 基因在 forearm 成纤维细胞中表达明显更高，而 MEIS1 和 PRDM6 基因则在面部成纤维细胞中上调。进一步研究发现，参与肢体发育的 HOXA9、HOXD9 等多个 HOX 基因以及 TBX5 基因在 forearm 成纤维细胞中活性显著更高 。
2. HOX 蛋白的免疫细胞化学验证：通过免疫细胞化学检测 HOXC6、HOXC8 等蛋白，发现这些蛋白在所有研究的成纤维细胞细胞质中均有特异性阳性信号，但面部细胞中信号非常低，而躯干细胞中最强。TBX4 和 TBX5 蛋白信号也呈现出与肢体发育相关的差异，TBX5 蛋白信号在 forearm 成纤维细胞中更强 。
3. 不同病理组织成纤维细胞的 HOX 基因表达：研究人员在多种原发性和转移性肿瘤以及其他病理组织来源的 CAFs 中评估 HOX 基因表达模式。结果发现，来自中胚层起源组织的病理组织成纤维细胞，包括 CAFs，都表现出高表达的 HOX 基因；而外胚间充质依赖区域肿瘤来源的 CAFs 则缺乏 HOX 基因表达，少数情况除外。在脑肿瘤相关的研究中，来自癫痫病灶的成纤维细胞无 HOX 基因活性，而来自某些脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）的 CAFs 中 HOX 基因表达情况较为复杂，这暗示了 CAFs 可能存在多种来源 。
4. 性别对 HOX 基因表达的影响：研究人员还探究了性别对 HOX 基因表达的影响，对比了不同性别患者样本中的基因表达。在正常细胞中未观察到明显差异，但在胶质母细胞瘤（GBM）和胰腺导管腺癌（PANF）样本中，发现了一些 HOX 基因表达的变化，不过这些差异具有组织特异性，无法证明患者性别对 HOX 基因表达存在普遍影响 。

综合研究结果与讨论部分来看，这项研究意义重大。它首次揭示了成人面部真皮成纤维细胞和前臂真皮成纤维细胞在 HOX 基因表达上的显著差异，这种差异与它们的胚胎起源密切相关，且在正常和病理状态下都较为稳定，表明 HOX 基因表达模式可作为成纤维细胞拓扑起源的可靠指标。在癌症研究领域，该研究为探究 CAFs 的起源提供了新的视角，通过分析 HOX 基因表达，发现大多数情况下 CAFs 主要来源于局部细胞，但在某些脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）中，远处迁移的细胞可能也是 CAFs 的来源之一。此外，研究还指出 HOX 基因表达或失调可能对癌细胞特性产生影响，尽管具体机制尚待进一步研究，但这无疑为癌症生物学和再生医学的研究开辟了新的方向。不过，该研究也存在一定的局限性，如样本数量相对较少，基因表达仅在少数代表性样本中进行了蛋白质水平的验证等。未来的研究需要进一步扩大样本量，进行更全面的蛋白质验证以及单细胞测序分析，以深入了解成纤维细胞的异质性和 HOX 基因在相关疾病中的作用机制 。