综述：头颈部伴嗜酸性粒细胞增多的皮肤病变

这篇综述聚焦头颈部伴嗜酸性粒细胞增多的皮肤病变，涵盖多种病症，助力提升诊断与治疗水平。

　　

头颈部伴嗜酸性粒细胞增多的皮肤病变研究进展

在头颈部的医学领域中，有一类皮肤病变格外引人关注，它们都伴随着嗜酸性粒细胞的浸润。这些病变涵盖的范围很广，从良性到恶性都有，对它们进行准确诊断和有效治疗一直是医学研究的重点方向。近期的研究在这方面取得了不少进展，下面就为大家详细介绍。

上皮样血管瘤（EH）

上皮样血管瘤（EH），也被称为组织细胞样血管瘤和伴嗜酸性粒细胞增多的血管淋巴样增生，好发于 30 - 50 岁的成年人，没有明显的性别差异。它大多出现在头颈部，大约三分之一的病例发生在耳朵周围。EH 通常表现为一个或多个红色、粉色或棕色的丘疹、结节，这些皮损最大直径一般小于 1 厘米，有时它们会融合形成斑块。多数情况下，EH 没有明显症状，但部分患者可能会出现瘙痒和出血的情况，少数病例还可能伴有外周嗜酸性粒细胞增多。

从显微镜下看，EH 呈现出独特的形态。它是由大小不一的血管在真皮（或更深层）呈小叶状增生形成的，血管内皮细胞饱满，呈上皮样，常常突入血管腔，形成 “鞋钉样” 外观。这些血管周围还环绕着密集的混合炎症细胞浸润，主要是淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，而且随着病情发展，淋巴细胞浸润会更加明显。

不过，EH 的发病机制目前还没有完全明确。一些研究发现，很多 EH 病例与受损血管关系密切，这暗示它可能是血管受损后修复过程中产生的一种反应性病变；但另一方面，在许多血管肿瘤中常见的 Wilms 肿瘤 1（WT1）免疫反应性，在大多数 EH 病例中也能检测到，而且部分病例还存在 FOS 或 FOSB 基因重排，这又表明它可能是一种肿瘤性病变。

在诊断方面，EH 需要与上皮样血管肉瘤（EAS）和木村病进行区分。EAS 的有丝分裂活性更高，细胞异型性更明显，还常伴有坏死、吻合血管或片状融合生长模式，而这些在 EH 中是不应该出现的；木村病则通常有更明显的滤泡增生，还会出现滤泡间嗜酸性脓肿，血清 IgE 水平和外周血嗜酸性粒细胞增多在木村病中几乎都存在，但在 EH 中并不常见。

治疗 EH 最常用的方法是手术切除，不过也有其他选择，比如皮质类固醇注射、冷冻治疗、脉冲染料激光治疗和二氧化碳激光治疗等。但不管用哪种方法，局部复发都很常见，其中手术切除后的局部复发率相对较低，治疗失败率为 40.8%，平均无病生存期为 4.2 年。

嗜酸性蜂窝织炎（EC）

嗜酸性蜂窝织炎（EC），也就是 Wells 综合征，是一种罕见的炎症性皮肤病，其特征是有大量嗜酸性粒细胞浸润。它首次被描述是在 1971 年，当时被认为是一种复发性肉芽肿性皮炎伴嗜酸性粒细胞增多，后来才被命名为 EC。EC 没有明显的性别倾向，发病平均年龄为 33.6 岁。患者皮肤上会出现大片的红斑性斑块，可以是局部的，也可能是弥漫性的，部分患者还会出现发热、不适等全身症状。大约 67% 的病例会出现外周嗜酸性粒细胞增多，40% 的病例会有白细胞增多。

从组织学角度来看，EC 表现为真皮水肿，浅层和深层真皮甚至皮下组织都有弥漫性嗜酸性粒细胞浸润。部分病例还会出现表皮海绵水肿，经常能看到火焰状图形，这是由嗜酸性粒细胞颗粒中的主要碱性蛋白沉积在胶原纤维上形成的。不过，火焰状图形并不是 EC 特有的，在其他嗜酸性皮肤病中也可能出现。随着病情发展，病变后期嗜酸性粒细胞浸润会减少，火焰状图形周围会出现肉芽肿性炎症。

EC 的发病机制还不完全清楚。有很多因素被认为与它的发生有关，比如昆虫叮咬、病毒感染、疫苗接种、寄生虫感染和药物使用等，也有病例与血液系统或非血液系统恶性肿瘤相关，但还有一部分病例找不到明确的诱发因素或潜在疾病，属于特发性的。目前认为，EC 可能是一种超敏反应介导的疾病，CD4⁺T 辅助（Th）细胞在其中发挥了关键作用，尤其是表达 IL - 5 的 Th2 细胞数量增加。此外，促进 Th2 反应的 CD163⁺和 CD206⁺M2 巨噬细胞也存在于 EC 的混合炎症浸润中。

在诊断时，EC 需要与其他表现为红斑、硬结性皮肤病变的疾病相鉴别。比如细菌性蜂窝织炎和坏死性筋膜炎早期，它们在临床上与 EC 有相似之处，但这些疾病的病变通常会有疼痛，患者也会有发热等全身症状，而且对抗生素治疗或清创有反应，而 EC 则没有。另外，嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（EGPA）也是需要鉴别的重要疾病，EGPA 除了皮肤表现外，还会有哮喘、鼻窦炎、肺部浸润、单神经病变或多神经病变等症状，而且在显微镜下，EGPA 会有血管炎，而 EC 没有。

治疗 EC 最常用的方法是口服类固醇，对于局部病变，外用类固醇也可能有效。环孢素作为一种免疫抑制剂，能够抑制 Th 细胞功能，也被用于治疗一些 EC 病例。此外，文献中还报道了其他一些治疗方法，如氨苯砜、他克莫司（口服或外用）、抗组胺药（常与其他治疗方法联合使用）、干扰素 α 和肿瘤坏死因子（TNF） - α 抑制剂等。

嗜酸性脓疱性毛囊炎（EPF）

嗜酸性脓疱性毛囊炎（EPF），以前也叫 Ofuji 病，是一种非感染性、复发性皮肤病，1970 年由 Ofuji 等人首次描述。EPF 好发于男性，常见于 30 - 40 岁人群。根据不同的发病群体，EPF 可以分为三种类型：免疫抑制相关型、婴儿型和经典型。免疫抑制相关型 EPF 最常出现在 HIV 感染者中，也可能发生在其他免疫抑制状态下，如恶性肿瘤患者；婴儿型 EPF 平均发病年龄为 6.1 个月，同样男性更易发病；经典型 EPF 则发生在健康成年人中，没有免疫抑制的情况。

临床上，EPF 的特点是反复出现瘙痒性毛囊性丘疹和脓疱，这些皮损可以融合成斑块，最常出现在面部，不过躯干、手部和脚部也可能出现。在显微镜下，EPF 的特征是大量嗜酸性粒细胞浸润毛囊，常常累及毛囊漏斗部，还会形成管腔内脓肿，皮脂腺和导管中也可能出现嗜酸性粒细胞。表皮通常会有海绵水肿，周围表皮还会有上皮内淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，部分病例还会出现毛囊嗜酸性和中性粒细胞脓肿。免疫抑制相关型 EPF 的组织学表现与其他类型基本相同，不过有报道称，HIV 相关亚型中会有大量毛囊周围肥大细胞和以 CD8⁺T 细胞为主的浸润；婴儿型 EPF 中，真正的毛囊炎并不总是存在，嗜酸性粒细胞浸润可能主要在毛囊周围和（或）血管周围，部分病例还会有密集的间质和（或）血管周围真皮嗜酸性粒细胞浸润，大约四分之一的病例会出现火焰状图形。

EPF 的确切发病机制还不清楚，但有研究认为它可能是一种依赖 Th2 细胞因子的疾病。有病例显示，使用环孢素治疗后，EPF 患者外周血单个核细胞（PBMC）中 Th2 细胞因子（IL - 4、IL - 5、IL - 13、IFN - γ 和 IL - 17）的 mRNA 表达水平下降，病情得到缓解；重组 IFN - γ 治疗也能使 EPF 病变得到改善，同时 PBMC 中 IL - 5 水平降低。此外，EPF 病变中存在大量 CD163 阳性的 M2 巨噬细胞间质和毛囊周围浸润，以及 IL - 10 和 STAT6 阳性的浸润细胞，这也支持了它是 Th2 细胞依赖反应的观点。有趣的是，EPF 中浸润的嗜酸性粒细胞会产生前列腺素 D2（PGD2），PGD2 会增加人皮脂腺细胞中趋化因子 eotaxin - 3 的 mRNA 表达，而 eotaxin 是一种嗜酸性粒细胞趋化剂，这就解释了为什么 EPF 会有明显的毛囊和毛囊周围嗜酸性粒细胞浸润。

由于 EPF 的临床和组织学特征与多种其他皮肤病有重叠，所以鉴别诊断比较困难。在临床上，经典型 EPF 的瘙痒性丘疹和脓疱可能会被误诊为真菌性毛囊炎或蠕形螨毛囊炎，但通过常规的苏木精 - 伊红染色或真菌染色，观察到微生物以及没有明显的嗜酸性粒细胞浸润，就可以进行区分。此外，痤疮、玫瑰痤疮、脂溢性皮炎、毛囊中心性药物超敏反应和毛囊性 T 细胞淋巴增殖性疾病等也可能与 EPF 有相似的临床表现，但这些疾病都没有 EPF 那种明显的毛囊嗜酸性粒细胞浸润。在婴儿和儿童中，鉴别诊断范围更广，还需要考虑新生儿毒性红斑、短暂性新生儿脓疱性黑变病等自限性新生儿皮肤病，这些疾病的脓疱与婴儿型 EPF 的脓疱相似；婴儿肢端脓疱病在临床和显微镜下与婴儿型 EPF 难以区分，有学者认为它们可能是同一种疾病的不同表现形式；朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）在幼儿中也可能表现为丘疹和脓疱，不过通过显微镜检查和免疫组化，发现肿瘤性组织细胞浸润，就可以将其与 EPF 区分开来。

治疗 EPF 的一线药物通常是全身性非甾体抗炎药（NSAIDs），比如吲哚美辛，对超过 70% 的病例都有效。外用 NSAIDs 联合外用他克莫司在大多数病例中也有效果。对于那些对 NSAIDs 治疗无效的病例，还有很多其他治疗选择，包括紫外线光疗、干扰素治疗、环孢素、皮质类固醇（外用或口服）、米诺环素、异维 A 酸和氨苯砜等。

嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（EGPA）

嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（EGPA），以前称为 Churg - Strauss 综合征，是一种罕见的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎，主要影响中小血管。它的临床表现多样，目前有多种诊断标准。EGPA 的特征包括成人发病的哮喘、血液和组织嗜酸性粒细胞增多，以及中小血管的坏死性血管炎。临床标准还包括阻塞性气道疾病、鼻息肉和多发性单神经炎；实验室标准有血液嗜酸性粒细胞增多、血管外嗜酸性粒细胞为主的炎症、p - ANCA 或抗蛋白酶 3 抗体阳性以及血尿等。此外，EGPA 还可以根据 ANCA 状态分为 ANCA 阳性和 ANCA 阴性两种类型。大约 40% 的 EGPA 病例会出现皮肤表现，包括紫癜、结节、荨麻疹、网状青斑和溃疡等，最常累及下肢，但头颈部也可能受到影响。

EGPA 的发病是由遗传和环境因素共同作用的结果。遗传方面，ANCA 阳性的疾病与 HLA - DQ 相关，ANCA 阴性的疾病则与 GPA33 和 IL - 5 的突变有关；环境因素中，接触二氧化硅、有机溶剂和从事农业工作会增加患病风险，而吸烟则会降低风险。虽然嗜酸性粒细胞在 EGPA 的发病机制中起着重要作用，但具体的炎症介导机制还不完全清楚。

近年来，随着对 EGPA 发病机制的深入了解，出现了一些新的治疗方法，比如针对 B 细胞的利妥昔单抗和针对嗜酸性粒细胞细胞因子（如 IL - 5）的疗法。不过，糖皮质激素仍然是治疗 EGPA 的重要药物。过去认为 EGPA 的治疗要根据 ANCA 状态来选择，但新的研究表明，ANCA 阳性和 ANCA 阴性的患者对治疗的反应并没有明显差异。

皮肤活检是评估皮肤血管炎的金标准，主要根据受累血管的大小、受累程度、主要介导损伤的炎症细胞类型，以及结合直接免疫荧光等相关检查来进行评估。EGPA 的皮肤病变特征是中小血管的坏死性血管炎，伴有肉芽肿形成和组织嗜酸性粒细胞增多。深层真皮和皮下血管通常会受累，直接免疫荧光检查往往呈阴性，还可能出现嗜酸性或 “红色” 血管外肉芽肿，这些肉芽肿是有嗜酸性粒细胞的栅栏状中性粒细胞肉芽肿。但这些表现并不是 EGPA 特有的，需要结合其他临床和实验室检查结果才能做出准确诊断。

皮肤血管炎的鉴别诊断范围很广，肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎也是 ANCA 相关血管炎，需要与 EGPA 进行鉴别。这两种疾病累及的血管大小与 EGPA 相似，但通常不会出现血液和组织嗜酸性粒细胞增多，也与哮喘无关；药物相关的血管炎是最常见的血管炎类型，可能会有明显的组织嗜酸性粒细胞增多，但通常表现为白细胞破碎性血管炎。

面部肉芽肿（GF）

面部肉芽肿（GF）是一种罕见的慢性炎症性皮肤病，通常表现为面部的棕红色斑块，但也可能出现多个皮损或面部以外的病变。目前，GF 的发病机制还不太清楚。有观点认为，GF 可能是一种慢性白细胞破碎性血管炎，因为在一小部分病例中发现了小血管壁的纤维蛋白样坏死；还有研究通过直接免疫荧光发现，真皮血管周围有大量 IgG 沉积，这表明 GF 中血管损伤可能是由补体经典途径激活引起的，也就是说病变中的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞可能是导致血管损伤的原因，但血管炎是否是其发病机制的一部分还存在争议。

从组织学上看，GF 的特征是混合炎症细胞浸润，包括大量嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和淋巴细胞，这些炎症细胞通常与表皮之间有一个无细胞带，也就是 Grenz 带。不过，Grenz 带现在被认为并不是 GF 特有的特征。此外，还可能看到血管的纤维蛋白样坏死和其他血管变化。由于病变的慢性化，GF 的组织学特征有很大差异，可以同时呈现急性和慢性炎症模式，并且伴有不同程度的纤维化，慢性病变中常出现的特征性血管周围纤维化有助于诊断。

GF 需要与其他有弥漫性混合炎症浸润的病变进行鉴别。持久性隆起性红斑（EED）也是一种慢性白细胞破碎性血管炎，主要表现为真皮中以中性粒细胞为主的浸润，伴有小血管壁的纤维蛋白样坏死。它与 GF 相似，也表现为红棕色斑块，但更常出现在伸侧和肢端部位。在组织学上，EED 和 GF 可能难以区分，但 EED 通常有更明显的血管周围纤维化，中性粒细胞数量更多，嗜酸性粒细胞和浆细胞数量较少。很多人认为 EED 和 GF 属于同一类疾病的不同表现，GF 主要出现在面部，但这一观点在文献中还存在争议，需要更多研究来明确它们的发病机制。IgG4 相关硬化性疾病（IgG4 - RD）与 GF 和 EED 有相似的组织学特征，其皮肤病变表现为小血管炎、真皮纤维化和明显的浆细胞浸润，炎症浸润中也可能有嗜酸性粒细胞成分。不过，要诊断 IgG4 - RD，浆细胞浸润中 IgG4/IgG 的比例需要超过 40%。有研究认为，由于组织学上的重叠，GF 和 EED 可能是 IgG4 - RD 的局部表现形式，但目前通过免疫组化分析 GF 病例的 IgG4/IgG 比例，结果并不一致，而且 IgG4 - RD 的皮肤表现比较罕见，仅靠 IgG4/IgG 比例升高还不足以诊断 IgG4 - RD，因为它是一种临床病理诊断，需要结合临床、影像学、病理学和（或）实验室检查结果综合判断。因此，目前还没有足够的证据支持 GF 是 IgG4 - RD 的皮肤表现，但这是一个值得进一步研究的方向。另外，皮肤淋巴细胞瘤或假性淋巴瘤也是 GF 的重要鉴别诊断对象，它是一组异质性的 T 细胞和 B 细胞淋巴增殖性疾病，可能会被误诊为皮肤淋巴瘤。组织学上，它通常表现为真皮浸润，有许多小而成熟的淋巴细胞，混有其他炎症细胞，也常有 Grenz 带，但可能会出现淋巴细胞外渗，类似蕈样肉芽肿和其他 T 细胞淋巴瘤。与 GF 相比，皮肤假性淋巴瘤没有血管炎，通常也没有明显的中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润，还可能出现带有可染小体巨噬细胞的生发中心。

朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）

朗格汉斯细胞（LC）是表皮中的树突状细胞，在向 T 细胞呈递抗原方面发挥着重要作用。朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）是一种具有 LC 特征的细胞克隆性增殖疾病，在发现 BRAF V600E 突变后，它被明确归类为肿瘤性疾病。现在已知 BRAF V600E 突变是最常见的突变类型，与高风险疾病和对一线治疗的耐药性增加有关。此外，还发现了其他与 MAPK 通路激活相关的突变，包括 MAP2K1（仅次于 BRAF V600E 的第二常见突变）、ARAF、BRAF 插入缺失突变、BRAF 融合突变和 ERBB3 突变等，但 LCH 的病因至今仍不清楚，对其起源细胞的研究也在进行中。

LCH 主要发生在儿童时期，但也可能在任何年龄发病。它的临床过程通常比较温和，有时会自行缓解，但在 20% 的播散性病例中，LCH 会影响多个器官系统，甚至危及生命。大约 40% 的 LCH 病例会出现皮肤受累，通常是多系统疾病的一种表现，皮肤是仅次于骨骼的第二常见受累器官系统，但单纯皮肤受累的情况比较罕见。当 LCH 累及皮肤时，通常表现为类似脂溢性皮炎或湿疹的皮疹，最常出现在头皮或躯干。

对于单灶性 LCH，如果病变不影响特定部位（如神经系统<对于单灶性 lch，如果病变不影响特定部位（如神经系统、肝脏、脾脏），通常建议采取观察或局部治疗，像手术、病灶内注射类固醇或放射治疗；若影响到上述特定部位，则需进行全身治疗。多灶性 lch 的治疗方式则更为多样，针对骨病变常采用放射治疗或使用双膦酸盐；皮肤病变可选择局部治疗或甲氨蝶呤；而对于广泛的多系统受累或脑实质受累的情况，就需要进行化疗。对于难治性病例，可能需要使用 braf mek>

从组织学特征来看，LCH 表现为大量圆形至椭圆形的组织细胞聚集，这些细胞的细胞核轮廓复杂，常有核沟。炎症浸润细胞通常包括许多嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和多核组织细胞，中性粒细胞和浆细胞相对较少。在活跃病变中，LCH 细胞是主要细胞类型，常伴有嗜酸性粒细胞。随着病变进展，纤维化会逐渐变得更加明显。通过免疫组化检测，LCH 细胞呈现 S100、CD1a 和 CD207（langerin）阳性。

在鉴别诊断方面，LCH 主要需要与其他导致反应性组织细胞聚集的疾病相区分，具体的鉴别诊断取决于病变部位。在头颈部，幼年黄色肉芽肿（JXG）是常见的非 LCH 疾病，它常表现为丘疹或结节，好发于儿童。组织学上，JXG 的病变由弥漫性的组织细胞浸润组成，但这些组织细胞不具备典型的 LC 特征，CD1a 免疫组化染色为阴性，S100 也呈阴性。JXG 中通常有散在分布的嗜酸性粒细胞，但数量比 LCH 少。Touton 巨细胞是 JXG 的一个显著特征，这种多核巨细胞有一个嗜酸性的中心核，周围环绕着一圈细胞核，有助于将 JXG 与其他皮肤组织细胞增多症区分开来。JXG 的预后良好，通常会自行消退。Rosai - Dorfman 病（RDD）也是一种需要鉴别的非 LCH 疾病，它通常表现为无痛性双侧颈部淋巴结肿大，主要影响儿童和年轻人。皮肤型 RDD 被认为是一个独立的疾病实体，与经典的淋巴结型 RDD 相比，更常见于年龄较大的人群。皮肤型 RDD 表现为丘疹结节性病变、斑块或类似发疹性黄色瘤的病变，没有特定的好发部位。组织学上，皮肤病变与淋巴结病变相似，表现为组织细胞结节或片状分布，这些组织细胞有丰富的嗜酸性细胞质，伴有淋巴细胞、中性粒细胞和浆细胞。具有 emperipolesis 现象的组织细胞是 RDD 的特征之一，而且 RDD 中通常没有嗜酸性粒细胞。通过免疫组化，CD1a 阴性有助于将 RDD 与 LCH 区分开来。JXG 也是皮肤型 RDD 的鉴别诊断之一，但 RDD 没有 JXG 特有的 Touton 巨细胞，而且 RDD 的组织细胞 S100 和 OCT2 呈阳性。RDD 的发病机制也不太清楚，最近在淋巴结和结外 RDD 中发现了涉及 MAPK/ERK 通路激活的复发性突变，但皮肤型 RDD 中尚未发现，这表明 RDD 可能是一个克隆性过程，但还需要更多研究来证实。RDD 的临床过程差异较大，大多数病例呈良性经过，但也有部分病例临床过程较为 aggressive，会累及多个内脏器官系统，需要进行全身治疗。

总结与展望

综上所述，头颈部伴有嗜酸性粒细胞增多的皮肤病变涵盖了多种不同的疾病，从良性的如 EPF，到肿瘤性的如 LCH。组织中的嗜酸性粒细胞增多是区分这些疾病与其他头颈部皮肤疾病的重要诊断线索。目前，虽然对这些疾病的发病机制、诊断和治疗已经有了一定的认识，但仍有许多未知之处。持续深入研究这些疾病的潜在机制，以及嗜酸性粒细胞增殖和浸润的驱动因素，有望进一步优化诊断和治疗策略，为头颈部嗜酸性粒细胞相关疾病患者带来更好的治疗效果和预后。这也激励着科研人员和临床医生不断探索，为攻克这些复杂疾病而努力。