综述：优化滴眼药物递送：眼科微滴的范围综述

微滴在眼科应用广泛，可提升药物生物利用度，减少全身毒性，前景良好但需更多研究。

　　

一、引言

眼药水滴眼是眼科常用的药物递送方法，可追溯至古埃及，如今约 90% 的市售眼科药物制剂采用此方式。它操作简便、成本低，用于诊断和治疗。然而，这种给药方式存在局限性，如眼内生物利用度有限、存在毒性风险、患者依从性差等。眼部的解剖和物理化学屏障、吸收面积受限、角膜通透性低、药物分子与泪液中蛋白质结合或代谢以及经鼻泪系统引流等，都给实现目标眼部组织的最佳药物浓度、减少药物不良反应带来挑战。减少滴眼体积（即使用微滴）成为提升角膜渗透、改善眼内生物利用度、降低患者不适和全身不良反应的研究方向。

二、方法

通过在 PubMed 数据库搜索与微滴滴眼相关的文献，检索时间截至 2024 年 12 月 29 日，无起始时间限制，同时在 ClinicalTrials.gov 搜索正在进行的研究，并查阅纳入研究的参考文献获取更多符合条件的研究。纳入标准为评估减少眼药水体积（包括动物模型和人体研究）的研究，无论是否有对照组；排除除滴眼（溶液或混悬液）外的其他眼部药物递送形式，如凝胶和眼膏。

三、眼表的解剖和生理学

1662 年丹麦科学家 Niels Stensen 首次描述泪液由泪腺分泌，1998 年 “泪液功能单位” 概念被提出，用于描述泪腺、眼表及其相互连接的神经支配之间的关系。

1. 泪液分泌和引流：泪器由分泌部分（腺部）和引流部分（鼻泪系统）组成。泪液主要由主泪腺、副泪腺（Wolfring 和 Krause 腺）、睑板腺、结膜杯状细胞和上皮细胞、角膜上皮细胞以及鼻泪管上皮细胞分泌。泪液成分受多种因素影响，如昼夜周期的睁眼和闭眼阶段、基础和反射性泪液分泌、创伤或屈光手术后的伤口愈合以及病理状态（如干眼、感染、炎症或全身疾病）。泪腺分泌受高度调节，通过神经反射控制泪液量和成分。鼻泪系统并非单纯的引流管，具有动态自动调节功能，其上皮细胞可吸收泪液成分、分泌多种物质，促进泪液流出并参与抗菌防御。
2. 泪膜、周转率和破裂时间：泪液总体积分为眼表泪膜、上下泪半月板以及上下穹窿等连续部分。泪膜对眼表起润滑、滋养、免疫保护和维持内环境稳定的作用，以保持清晰视力。泪半月板作为泪液储存库，在眨眼时补充和重新形成泪膜，或在泪液引流受阻或滴眼时储存累积的反射性泪液。正常泪液量平均为 6.2 ± 2μl，泪液周转率正常为 16% 每分钟，滴眼后可增加至近 80% 每分钟。泪膜稳定性主要与泪液水层因蒸发的消耗速率有关，而这又取决于泪液脂质层的质量，同时还受年龄、性别、种族、戴隐形眼镜、眼部手术、环境刺激等多种因素影响。

四、儿科人群（新生儿、婴儿、儿童）的特殊考虑

眼部解剖特征和泪液的定量、定性参数随年龄而异。

1. 眼部解剖变化：从出生到 1 岁，睑裂的水平和垂直尺寸迅速增加，暴露的眼表面积也随之增大，这可能增加泪液蒸发的面积。
2. 泪液分泌和成分差异：新生儿的泪液分泌低于儿童，泪液体积在婴儿期低于成年期，且泪液成分也随年龄变化。例如，新生儿泪膜脂质层较厚，这有助于增加泪膜稳定性；新生儿泪液 pH 呈酸性，渗透压与成人正常范围相同。此外，婴儿和儿童的眨眼频率低于成人。
3. 反射和生化特性：早产儿的泪液分泌明显低于足月儿，且抗菌蛋白水平较低，更易感染。早产儿鼻泪管通畅情况与足月儿也存在差异，这可能影响眼部表面状态和局部滴眼药物的全身吸收。

五、滴眼药物的药代动力学

眼表及其附属结构构成了眼部的解剖和物理化学屏障，使药物经局部给药到达目标组织面临挑战。

1. 影响因素：眼内生物利用度取决于眼表药物的量，与角膜前停留时间正相关。局部滴眼会引发一系列动态过程，包括反射性眨眼、泪液引流增加直至恢复基线泪液量、诱导泪液分泌导致药物稀释等，这些因素以及药物与泪液中蛋白质的结合或代谢、药物吸收到非目标组织等，都会影响药物的生物利用度。
2. 渗透途径：药物经眼表渗透主要有角膜和非角膜两条途径。角膜上皮和内皮为疏水层，限制大分子通过，亲水性的基质是疏水药物的主要屏障；非角膜途径中，药物需穿透结膜、Tenon 组织和巩膜到达前段，但对这些解剖结构的渗透性了解较少，结膜吸收可能导致药物的非生产性全身损失。

六、临床前研究

临床前研究多以兔为模型，有助于阐明角膜前药物分布和药物穿透眼部组织的特征。兔作为实验动物模型，易于处理且与人类有相似的解剖和生化特征，便于外推至人体药代动力学。研究发现，泪液分泌和泪液引流会影响药物的眼内生物利用度，药物与蛋白质结合会降低药物的眼内生物利用度，疾病状态也会增加眼表蛋白质水平，进而影响药物的生物利用度。此外，非角膜渗透途径是可行的眼部药物递送途径，但结膜吸收会导致全身药物损失。

七、临床研究

由于采样困难，人体滴眼药物的药代动力学数据有限。在儿科人群中，稀疏样本分析是一种可行的方法，但需谨慎应用以确保结果的准确性。

1. 药物穿透数据：研究测量了多种药物在眼内的穿透情况，如氯霉素、奈替米星、妥布霉素、万古霉素、环孢素 A、去氧肾上腺素、托吡卡胺和美替洛尔等。不同药物在眼内的浓度变化和达到峰值的时间各不相同。
2. 全身吸收风险：滴眼药物的溢出、经鼻泪系统引流是药物损失和全身吸收的主要途径，全身吸收可能对儿科和老年患者造成危害，如肾上腺素能激动剂可能导致血压升高、心动过速等，毒蕈碱拮抗剂可能引起血压升高和神经系统并发症，β - 阻滞剂可能导致心动过缓。
3. 儿科人群特点：儿科人群的解剖和物理化学特点影响滴眼药物的疗效和毒性，如睑裂较窄导致药物在眼表停留时间短，眨眼频率低和泪液量少会增加药物浓度和全身吸收风险，泪液 pH 和蛋白质谱的差异也会影响药物的溶解性和渗透性。此外，儿科人群有限的药代动力学数据增加了合理给药的难度。

八、眼药水制剂的特点

眼药水通常为无菌溶液、乳液或混悬液，含有一种或多种活性成分和各种生物活性辅料。改变眼药水制剂的物理化学性质（如 pH、浓度、粘度、亲脂性、溶解性、分子大小和形状、离子化程度等）旨在增强角膜渗透，提高眼内生物利用度。然而，辅料可能引发不良反应，如粘度增加可能导致视力模糊、异物感，常用防腐剂可能引起眼部不适、毒性，药物制剂与泪液的物理化学不相容会增加并发症，眼药水经鼻泪管引流还可能导致口苦，影响患者依从性。

九、眼药水大小的决定因素

眼药水的滴注通过一次性容器或多剂量滴管瓶进行，滴管容器的设计和特性（如喷嘴轮廓、内外孔径、刚性程度等）以及眼药水制剂的物理化学性质（表面张力、粘度、密度、温度、内聚力等）、之前挤出的滴数、给药者的操作方式（如滴管的握持角度）等，都会影响滴注体积。市售滴管的平均滴注体积在实验室条件下为 25μl - 70μl，且不同容器的滴注体积差异较大，在实际临床中这种差异可能更明显。患者调查发现，滴眼体积过大且一次滴注多滴的情况较为常见，这会导致眼药水过早耗尽，影响患者依从性。

十、使用微滴的理论依据

减少滴眼体积（使用微滴）的概念早在 20 世纪 70 年代就已提出，它有望增强角膜渗透、提高眼内生物利用度，同时减少辅料相关不良反应和全身毒性。其理论依据主要基于以下几点：滴眼后的反射性眨眼会使药物引流和溢出到脸颊的量与滴注体积相关，减少滴注体积可减少这种损失；眼在允许眨眼的情况下只能容纳约 10μl 液体，过大的滴注体积会导致药物溢出；极小的滴注体积会被泪液迅速稀释并冲走。

十一、动物研究中对减少眼药水体积的调查

对兔眼泪液和滴眼液体动力学的研究表明，药物损失（通过引流和溢出到脸颊）的速率与滴注体积呈线性相关，减少滴注体积可增加药物被兔眼吸收的比例，增强毛果芸香碱的缩瞳活性。

十二、微滴的临床应用

1978 年 Brown 和 Hanna 首次尝试在临床实践中应用微滴，此后多项研究对多种眼部药物（散瞳剂、睫状肌麻痹剂、降眼压药等）的微滴应用进行了调查。

1. 散瞳剂和睫状肌麻痹剂：17 项研究调查了 α1 - 肾上腺素能激动剂和毒蕈碱拮抗剂微滴滴眼的疗效和安全性。在早产儿中，多种微滴散瞳剂（如去氧肾上腺素、环戊通、托吡卡胺等不同组合）可有效散瞳，且安全性优于标准滴注。在儿童和成人中，微滴散瞳剂在散瞳效果上与标准滴注相当，部分研究还发现微滴滴眼可减少眼部不适，加快近视力恢复。
2. 降眼压药：多项研究评估了降眼压药微滴的效果。如噻吗洛尔马来酸盐微滴在成人中可有效降低眼压，且在减少全身不良反应方面表现更优。还有研究表明，微滴在青光眼治疗中具有与标准滴注相当的疗效，且能降低治疗成本和药物浪费。
3. 其他眼部药物：pilocarpine 微滴在健康志愿者中与标准滴注具有相同的缩瞳活性，且自我报告的不良反应较少。普萘洛尔微滴被认为可作为口服普萘洛尔的替代方法，用于减少早产儿视网膜病变（ROP）的进展。在干眼症患者中，异体血清微滴与标准滴注在眼表疾病指数评分上无差异。

十三、结论

微滴已在婴儿、儿童和成人中有效用于诊断和治疗目的，有证据表明其可降低全身毒性。然而，现有研究存在一些局限性，如样本量不足、存在潜在混杂因素、随机化过程或掩蔽存在缺陷等，可能导致偏差。目前已有多种简易的微滴滴眼方法，近期也有一次性微滴滴眼装置上市并应用于临床试验。考虑到市售眼药水制剂的特殊特点，每种药物的最低有效剂量可能因方案而异，需要进一步研究。未来研究应结合适当的随访和药代动力学分析，以得出更有价值的结论，推动微滴滴眼在临床实践中的广泛应用。