FERMT2：胃癌腹膜转移 “密码” 的关键破解者

为探究胃癌（GC）腹膜转移机制，研究人员聚焦 FERMT2，发现其促进 GC 细胞抗失巢凋亡及转移，或成治疗新靶点。

　　在癌症的 “战场” 上，胃癌始终是一个棘手的 “劲敌”。据 2022 年国际癌症研究机构统计，全球近 2000 万新增癌症病例中，胃癌位列第五大常见恶性肿瘤，且是癌症相关死亡的主要原因之一。晚期诊断导致胃癌患者生存率低，其中腹膜转移更是 “雪上加霜”，常在根治性胃切除术后出现，患者中位生存期不足六个月。尽管腹膜转移对胃癌患者的预后影响巨大，但背后的机制却迷雾重重。

在这样的背景下，浙江大学医学院附属第一医院的研究人员挺身而出，决心揭开胃癌腹膜转移的神秘面纱。他们将研究重点聚焦于 FERMT2（Fermitin 家族同源物 2），一项发表于《Gastric Cancer》的研究就此展开。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 143 例浙江大学医学院附属第一医院 2016 年手术切除的胃癌组织样本构建组织芯片（TMA） 。实验技术上，运用细胞转染技术，设计针对 FERMT2 的短发夹 RNA（shRNA）和针对 SOX2 的小干扰 RNA（siRNA），以及构建相关表达载体；通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）检测蛋白表达；利用染色质免疫沉淀（ChIP）探究蛋白与 DNA 的结合情况；还借助体内实验，建立小鼠腹膜转移模型等。

下面来看具体的研究结果：

• FERMT2 促进胃癌细胞纤连蛋白分泌及抗失巢凋亡：研究人员对有或无腹膜转移的原发性胃癌样本进行定量、非靶向蛋白质组学分析，发现有腹膜转移患者的原发性肿瘤中 FERMT2 表达升高。体外实验中，胃癌细胞脱离细胞外基质（ECM）后，FERMT2 和纤连蛋白（FN）表达随悬浮时间增加而上升，重新铺板到 ECM 上后 FERMT2 表达下降。敲低 FERMT2 会减少纤连蛋白合成，降低细胞在脱离 ECM 后的存活率、集落大小以及侵袭和迁移能力。
• FERMT2 高表达与胃癌不良预后及腹膜转移相关：分析多种癌症数据发现，FERMT2 RNA 高表达与患者预后差和高风险比相关。在胃癌中，高 FERMT2 表达的患者生存结局更差，其表达水平随 TNM 分期升高和肿瘤分化程度降低而增加。构建小鼠胃癌腹膜转移模型后发现，敲低 FERMT2 可减少腹膜转移，而过表达则促进腹膜肿瘤形成。
• FERMT2 与 SOX2 相互作用增强 SOX2 蛋白稳定性：前期研究提示 FERMT2 可能通过调节 SOX2 影响胃癌细胞纤连蛋白分泌。研究发现，在胃癌细胞中，SOX2 表达随悬浮时间增加而上升，与 FERMT2 表达模式相似。敲低 FERMT2 不影响 SOX2 RNA 水平，但降低其蛋白水平，且 FERMT2 与 SOX2 存在相互作用，敲低 FERMT2 会增加 SOX2 的泛素化和降解。此外，过表达 SOX2 可促进腹膜肿瘤形成。
• SOX2 上调胃癌中纤连蛋白表达：敲低 SOX2 会降低胃癌细胞中纤连蛋白的蛋白和 RNA 水平，通过预测和实验证实 SOX2 可直接结合到 FN1 启动子上。转染 SOX2 质粒可部分逆转敲低 FERMT2 导致的 FN1 表达下调，而转染 SOX2 siRNA 则部分逆转过表达 FERMT2 引起的 FN1 上调。同时，敲低 SOX2 可抑制过表达 FERMT2 导致的细胞活力增加和腹膜转移促进作用。
• TGF-β₁/TGFβ-RI 信号与 FERMT2 的正反馈调节抗失巢凋亡：基于已有研究，研究人员进一步探究 TGF-β₁对 SOX2 和 FERMT2 的调节作用。发现悬浮条件下，胃癌细胞中 TGF-β₁水平升高，外源性添加 TGF-β₁可上调 FERMT2 表达，TGF-β₁/TGFβ-RI 信号通路抑制剂 SB431542 可阻断该作用。敲低 FERMT2 会降低 TGF-β₁RI 表达，且二者形成正反馈回路，共同调节抗失巢凋亡，影响腹膜转移。

综合上述研究，FERMT2 在胃癌细胞抗失巢凋亡和腹膜转移过程中扮演着关键角色。它通过与 SOX2 相互作用，稳定 SOX2 蛋白，促进纤连蛋白转录和细胞外基质沉积；同时，与 TGF-β₁/TGFβ-RI 信号通路形成正反馈，增强细胞与基质的相互作用和聚集，从而助力胃癌细胞的抗失巢凋亡和腹膜转移。不过，FERMT2 抑制 SOX2 泛素化的详细机制还有待进一步探索。这项研究为理解胃癌腹膜转移机制提供了新视角，FERMT2 有望成为胃癌治疗的潜在新靶点，为攻克胃癌带来新的希望。