综述：肿瘤坏死因子抑制剂在关节炎疾病中的心血管安全性：一项结构化综述及建议

这篇综述聚焦肿瘤坏死因子抑制剂（TNFis）对关节炎患者心血管影响，为临床治疗提供重要参考。

　　### 炎症与心血管疾病及关节炎的关联
在过去 25 年里，越来越多的证据表明，免疫炎症反应在动脉粥样硬化的病理生理过程中起着关键作用，从脂肪条纹的最初形成，到斑块生长，再到最终的血栓破裂。在这一过程中，氧化的脂蛋白在血管内膜积累，会招募并激活先天免疫细胞，主要是单核细胞 / 巨噬细胞 。同时，T 和 B 细胞也参与到血管疾病的发展和并发症中。这些免疫细胞会产生趋化因子和细胞因子，其中肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（ILs）是血管疾病进展的关键驱动因素。

炎症与动脉粥样硬化之间的病理生理联系，在一定程度上解释了患有炎症性疾病的患者，如皮肤疾病（银屑病）、肠道疾病（克罗恩病）或关节疾病（类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）和脊柱关节炎（SpA）），患心血管（CV）疾病的风险显著增加。

在关节炎的治疗方面，当传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）无法有效控制病情时，生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）成为推荐选择。TNF 抑制剂（TNFis）作为最早出现且应用最广泛的 bDMARDs，在炎症性关节炎的治疗中占据重要地位 。

TNFis 对心血管相关指标的影响

• 对动脉粥样硬化的影响：动脉粥样硬化的发生始于脂蛋白（主要是低密度脂蛋白（LDL））在动脉内膜的滞留，并发生氧化修饰 。这会刺激内皮细胞活化，招募单核细胞 / 巨噬细胞，这些细胞摄取脂蛋白中的胆固醇后会变成泡沫细胞 。适应性免疫也参与其中，CD4⁺T 细胞可分化为促动脉粥样硬化的辅助性 T 细胞（Th）或具有保护作用的调节性 T 细胞（Treg） 。不同类型的 B 细胞同样具有促动脉粥样硬化或抗动脉粥样硬化的作用。在这个过程中，免疫 / 炎症细胞会通过膜接触和分泌细胞因子相互交流，促炎细胞因子（如 TNF、IL-1β 和 IL-6）促进动脉粥样硬化的发生，而抗炎细胞因子（如 IL-10 和转化生长因子 -β）则具有保护作用 。

TNF 在动脉粥样硬化中发挥着重要作用，它通过与 TNF 受体 1（TNFR1）或 2（TNFR2）结合来介导其作用 。在动物模型中，TNF 可通过多种机制促进动脉粥样硬化，如增强内皮细胞对 LDL 的摄取、破坏内皮屏障功能、抑制一氧化氮（NO）介导的血管舒张、促进超氧化物形成和血管平滑肌细胞增殖等 。此外，TNF-α 还能促进金属蛋白酶的产生，参与纤维帽的降解和斑块的不稳定 。在人类研究中，动脉粥样硬化斑块中存在 TNF，血浆 TNF 水平升高与急性冠状动脉综合征患者的主要不良心血管事件（MACE）相关 。

• 对内皮功能的影响：炎症性关节炎患者的内皮功能受损，且心血管疾病的风险与内皮功能障碍相关，但这种影响在大血管和微血管床中可能存在差异。观察性研究表明，TNFis 与 RA 或强直性脊柱炎（AS）患者大血管内皮功能的短期改善有关，但这种改善可能并不持久 。在一项针对 PsA 患者的研究中，使用 TNFis 治疗 2 年或 5 年后，肱动脉血流介导的舒张功能（FMD）并未发生改变 。对 RA 患者的一项荟萃分析发现，TNFis 对内皮功能有显著影响，但研究之间存在异质性 。在微血管内皮功能方面，相关数据较为混杂 。
  
  
• 对动脉粥样硬化进展和动脉僵硬度的影响：炎症性关节炎患者的颈动脉内膜中层厚度（IMT）测量结果显示，其动脉粥样硬化进展加速 。而且，颈动脉 IMT 的存在和严重程度与 RA 患者 MACE 的发生显著相关 。研究 TNFis 对颈动脉 IMT 影响的结果存在差异，部分研究显示改善，部分显示稳定，还有部分显示进展 。不过，之前的系统综述和荟萃分析表明，总体上 TNFis 对颈动脉 IMT 更可能具有有益作用 。在评估动脉僵硬度的指标（如脉搏波速度（PWV）、杨氏弹性模量（YEM）或增强指数（AIx））方面，研究结果较为一致，TNFis 治疗期间这些指标通常会改善或保持不变 。
  
  
• 对动脉炎症的影响：通过¹⁸F - 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 / 计算机断层扫描（¹⁸F - FDG PET/CT）研究发现，TNFis 可显著降低 PsA 患者和 RA 患者的血管炎症 。在这些研究中，使用 TNFis 治疗后，患者的血管炎症明显减轻，且这种改善在调整风险因素后依然显著 。
  
  

TNFis 对心血管结局的影响

• 随机对照试验（RCTs）：在针对 RA 患者的 RCTs 中，比较了 TNFis 与 csDMARDs、其他 TNFis、IL - 6 抑制剂（IL - 6i）或 Janus 激酶抑制剂（JAKi）的效果 。结果显示，英夫利昔单抗与 csDMARDs 在死亡率和心血管死亡率方面无差异；不同 TNFis 之间在严重心血管不良事件（AEs）发生率上无差异 。与其他靶向疗法的比较结果则较为复杂，依那西普与托珠单抗在 MACE、心肌梗死（MI）、中风、心血管或全因死亡率或心力衰竭（HF）住院风险方面无差异；阿达木单抗与乌帕替尼在 MACE 风险上无差异，但在 ORAL Surveillance 研究中，接受 JAKi（托法替尼）的患者发生非致命性 MI 的风险高于接受 TNFis（阿达木单抗或依那西普）的患者 。
  
  
• 汇总分析：多项汇总分析研究了 TNFis 对炎症性关节炎患者心血管结局的影响 。在 RA 患者中，一项对 19 项 RCTs 的汇总分析显示，接受托珠单抗或 JAKis 的患者 MACE 发生率略高于接受 TNFis 的患者，但差异无统计学意义 。在 SpA 患者中，虽然关于 MACE 发生率的观察数据有限，但一些研究表明，早期使用 TNFis 可能与 MACE 风险增加有关，但该分析可能受到混杂因素的影响 。在 PsA 患者中，有汇总分析表明，TNFis 与安慰剂相比，在早期安慰剂对照阶段，心血管事件发生率较低且无显著差异，但这些研究的安慰剂对照阶段可能太短，无法检测到重大差异 。
  
  
• 观察性研究：早期的观察性研究表明，与其他治疗方法相比，使用 TNFis 可降低 RA 患者患心血管疾病的风险 。之后的观察性和登记数据也支持这一观点，即使用 TNFis 至少不会增加心血管事件或心血管死亡的风险，甚至可能降低风险 。然而，接受 TNFis 治疗的 RA 患者急性冠状动脉事件的风险仍高于普通人群 。在 PsA 或 SpA 患者中，关于 TNFis 对心血管结局影响的观察数据相对较少 。总体而言，PsA 或 SpA 患者的心血管事件风险低于 RA 患者 。但不同研究结果存在差异，部分研究显示使用 TNFis 可降低风险，而部分研究则未发现显著关联 。
  
  

临床实践意义

• 控制疾病活动：炎症性关节炎患者的心血管风险与全身炎症程度相关，因此控制疾病活动不仅有助于缓解症状，还可能对心血管有益 。积极治疗以实现病情缓解或至少达到低疾病活动状态是最佳实践，对于许多患者来说，可能需要使用靶向治疗 。在可用的生物制剂中，TNFis 与不使用这些药物相比，可降低 RA、PsA 和 AS 患者的心血管事件风险，但在 RA 患者中的获益证据更为充分 。数据表明，服用 TNFis 的患者与服用其他生物疗法（包括 IL - 6is）的患者在心血管事件风险上没有差异 。然而，基于 ORAL Surveillance 研究的数据，心血管事件高风险患者可能从 TNFis 中获得比 JAKi 更大的益处 。需要注意的是，由于 ATTACH 试验的结果，TNFis 不应在严重心力衰竭（左心室射血分数 < 35%，纽约心脏协会 III 或 IV 级）患者中使用 。
  
  
• 风险评估：对炎症性关节炎患者进行仔细的心血管风险评估非常重要，指南建议至少每 5 年进行一次风险评估，并且在炎症治疗发生重大变化后也应进行评估 。虽然有多种在线风险评估工具可供使用，但心血管风险评估信息的测量和记录往往不一致 。
  
  
• 风险因素管理：管理风险因素是降低炎症性关节炎患者心血管事件风险的关键，高血压、高血脂、糖尿病和超重 / 肥胖会显著增加这些患者的风险 。EULAR 指南建议按照一般人群的建议来管理炎症性疾病患者的心血管风险 。在血压管理方面，虽然一些研究表明 TNFis 可能增加高血压的发生风险，但也有研究持不同观点，且高血压的发生可能与疾病活动有关 。非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇可能会升高血压，应尽量避免或减少使用 。在血脂管理方面，炎症性关节炎患者在较低的血脂水平下就可能发生心血管疾病 。TNFis 对血脂水平的影响总体上是有利的，可增加高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，改善 HDL 胆固醇功能，并减少致动脉粥样硬化的极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒 。在监测接受 TNFis 治疗患者的血脂水平时，医生应关注 LDL/HDL 或总 / HDL 胆固醇的比值，而不是单纯关注总胆固醇或 LDL 胆固醇水平 。在糖尿病和血糖管理方面，炎症性关节炎与胰岛素抵抗相关，但生物制剂治疗可降低胰岛素抵抗 。数据表明，TNFis 不太可能对糖尿病或糖尿病前期患者的血糖控制产生负面影响，甚至可能改善血糖控制 。
  
  
• MACE 后的风险管理：并非所有炎症性疾病患者的心血管事件都能预防，当患者发生 MACE 后，是否调整治疗是一个关键的临床问题 。分析数据显示，RA 患者发生后续事件的风险最高 。在发生心血管事件后，大多数患者继续使用相同的治疗，TNFis 的药物保留率最高，后续事件的发生率也最低 。理想情况下，发生严重心血管事件的炎症性关节炎患者应接受多学科护理，包括风湿科、心内科和初级保健团队，同时要仔细考虑未来的风险因素管理和炎症的有效控制 。
  
  

结论

大量证据表明，使用 TNFis 治疗使 RA、PsA 或 SpA 患者达到缓解或至少低疾病活动状态，可能会将严重心血管事件的风险降至最低 。抑制炎症是实现这一益处的关键机制，它介导了抗动脉粥样硬化作用 。因此，对于这些患者，必须最大程度地控制炎症性疾病 。其他降低心血管风险的基石还包括定期进行适当的心血管风险评估、有效管理所有可改变的风险因素、使用具有最佳心血管获益 / 风险平衡的治疗方法（避免使用 NSAIDs，减少甚至停止皮质类固醇治疗，使用已证实具有心血管益处的治疗方法），以及所有相关医疗保健提供者之间的有效合作 。