对于一线 b/tsDMARDs 治疗无应答的类风湿关节炎患者，二线 b/tsDMARDs 的优化选择研究

为解决一线 b/tsDMARDs 治疗无应答的类风湿关节炎患者二线用药选择问题，研究对比二线 b/tsDMARDs 疗效与安全性，发现 JAKi 尤其是 UPA 效果好，但仍需进一步研究。

　　类风湿关节炎（RA）是一种令人头疼的自身免疫性疾病，它就像一个隐藏在身体里的 “小恶魔”，会过度分泌促炎细胞因子，不仅会引发关节炎，让患者关节疼痛、活动受限，还可能破坏骨头，甚至损害全身器官。

在治疗 RA 的过程中，生物 / 靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）发挥着重要作用。自 1988 年甲氨蝶呤（MTX）获批用于治疗 RA 后，越来越多的 b/tsDMARDs 问世。然而，现实却很残酷，部分 RA 患者即便使用了这些药物，病情依然得不到有效控制。更棘手的是，那些对两种及以上不同作用机制的 b/tsDMARDs 都没有反应的患者，会被诊断为难治性类风湿关节炎（D2TRA），这给治疗带来了极大的挑战。而且，疾病持续时间长、关节损伤累积的患者更容易发展成 D2TRA，所以早期选择合适的药物控制病情、预防发展成 D2TRA 就显得尤为重要。

在欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎管理建议（EULAR RA 管理建议）中，虽然提到在治疗算法的 II 期应考虑引入 b/tsDMARDs，可并没有精准的方法来确定哪种 b/tsDMARDs 对个体患者最有效，医生往往只能根据药物特点和自身经验来选择。此外，Janus 激酶抑制剂（JAKi）的安全性一直备受关注，与其他 bDMARDs 相比，它发生恶性肿瘤和主要不良心血管事件（MACE）的风险并不低。因此，在一线治疗时，考虑到疗效和安全性的平衡，bDMARDs 往往更受青睐。但当一线 b/tsDMARDs 治疗无效后，III 期治疗策略就至关重要，因为这关系到患者是否会发展成 D2TRA。可目前并没有指标能指导二线 b/tsDMARDs 的选择，这成为了临床上亟待解决的问题。

为了攻克这个难题，日本产业医科大学（University of Occupational and Environmental Health）的研究人员展开了一项研究。他们从 FIRST 登记处选取了相关患者，旨在比较不同二线 b/tsDMARDs 的疗效和安全性，为临床用药提供参考。该研究成果发表在《Rheumatology and Therapy》上。

研究人员开展这项研究时，用到了几个主要的关键技术方法。首先，他们从 FIRST 登记处这个多中心登记库中，挑选出 2013 年 10 月至 2023 年 4 月开始二线 b/tsDMARDs 治疗且治疗时长 24 周及以上的患者。其次，采用倾向得分匹配（PS-IPTW）的方法，对可能存在的选择偏倚进行校正。在评估治疗效果方面，设定了多个指标，如临床疾病活动指数（CDAI）缓解率、CDAI 低疾病活动（LDA）率、CDAI 评分变化等，还记录了患者的实验室数据、生活质量（QoL）、药物持续率以及不良事件等。

下面来看看具体的研究结果：

1. 二线 b/tsDMARDs 疗效比较：研究共纳入 687 例患者，分别接受肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi，246 例）、白细胞介素 - 6 受体抑制剂（IL-6Ri，195 例）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 免疫球蛋白（CTLA4Ig，119 例）和 JAKi（127 例）治疗。PS-IPTW 调整后发现，JAKi 组在 24 周的持续率最高，显著高于 TNFi 组。在 CDAI 缓解率方面，JAKi 组也明显高于其他 bDMARDs 组，而且在治疗 4 周时，JAKi 组的 CDAI 评分就显著低于其他 bDMARDs 组，24 周时同样更低，疾病活动度和 HAQ-DI 评分从基线到 24 周的变化在 JAKi 组最为显著。同时，研究还发现一线 b/tsDMARDs 的使用对各二线 b/tsDMARDs 在 24 周达到 CDAI 缓解的影响并无显著差异。
2. 二线 b/tsDMARDs 安全性比较：在安全性方面，TNFi 组严重皮疹（如注射部位反应）更常见，CTLA4Ig 和 JAKi 组胃肠道症状更频繁。不过，经过 PS-IPTW 调整后，四组的总体不良事件发生率相近。
3. 确定与 24 周 CDAI 缓解最相关的 JAKi：对使用 JAKi 作为二线治疗的患者进行多变量分析，在调整基线因素后，发现使用 Upadacitinib（UPA）与 24 周 CDAI 缓解的相关性显著高于 Tofacitinib（TOF）。而且，一线 b/tsDMARDs 对各 JAKi 在 24 周达到 CDAI 缓解的影响也无显著差异。
4. UPA 与非 UPA JAKi 疗效比较：比较 UPA 组（32 例）和非 UPA JAKi 组（95 例，TOF 和 BAR），PS-IPTW 调整后，两组持续率无显著差异，但 UPA 组的 CDAI 缓解率显著更高，CDAI 评分更低。这表明 UPA 作为二线 b/tsDMARDs 可能更有效。
5. UPA 与非 UPA JAKi 安全性比较：记录两组 24 周内的不良事件，发现 UPA 组感染和带状疱疹等不良事件更频繁，但经过 PS-IPTW 调整后，两组不良事件发生率无显著差异。

综合研究结论和讨论部分，这项研究表明，基于 EULAR RA 管理建议的 III 期治疗策略中，JAKi 作为二线 b/tsDMARDs 可能更有效，尤其是 UPA，它在改善患者疾病活动度方面表现突出。JAKi 的疗效可能与其广谱抑制作用有关，它能调节多种与 JAK 通路相关的细胞因子，而 UPA 作为第二代 JAKi，对 JAK1 的选择性更强，可能因此具有更强的缓解关节炎和改善症状的能力。不过，该研究也存在一些局限性，比如观察期仅 24 周，无法评估长期缓解维持和影像学进展等情况，UPA 组患者数量较少，且研究期间受到多种时间因素影响，如指南更新、COVID-19 大流行等。但总体而言，该研究为临床医生在治疗一线 b/tsDMARDs 无应答的 RA 患者时，选择二线 b/tsDMARDs 提供了重要的参考依据，不过仍需要进一步开展大规模、长期的研究来明确 UPA 的疗效和安全性。