综述：肥胖和 2 型糖尿病（T2DM）中骨骼肌萎缩和功能障碍：涉及的肌细胞机制

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1. 肥胖与 2 型糖尿病（T2DM）的现状及对骨骼肌的影响

肥胖和 T2DM 已成为全球性的健康问题，二者紧密相关，且肥胖是 T2DM 的重要危险因素。骨骼肌在人体代谢中具有关键作用，它不仅是葡萄糖代谢的主要场所，还对维持身体代谢率和内分泌平衡意义重大。

然而，在肥胖和 T2DM 状态下，骨骼肌健康受到显著损害。T2DM 患者常出现骨骼肌萎缩，肌肉质量下降速度比非糖尿病患者更快，且绝对骨骼肌力量也有所降低。肥胖虽不一定导致绝对肌肉质量下降，但会使肌肉功能受损，表现为相对于肌肉质量的力量测量值降低，即肌肉质量下降。此外，肥胖和糖尿病患者的骨骼肌纤维类型也发生改变，从氧化型的 I 型纤维向糖酵解型的 IIx 纤维转变，这可能与疲劳增加有关。同时，肥胖和 T2DM 还会引起骨骼肌微血管功能障碍和脂质异位沉积，导致 “脂毒性”，进一步损害肌肉功能。

2. 肥胖和 T2DM 影响骨骼肌健康的代谢特征

肥胖引发的炎症、脂肪细胞内分泌功能受损和异位组织脂毒性，都与胰岛素抵抗（IR）及 T2DM 的发生相关。其中，脂肪细胞肥大被认为是代谢功能障碍和全身 IR 的早期因素。肥大的脂肪细胞功能异常，会导致脂联素等有益脂肪因子分泌减少，而瘦素、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等促炎因子分泌增加。这些变化会影响骨骼肌的胰岛素敏感性，导致肌肉蛋白代谢失衡。

T2DM 的特征是胰岛素抵抗和 β 细胞功能障碍。高胰岛素血症起初是对 IR 的一种代偿机制，但随着病情发展，β 细胞功能逐渐受损，无法维持正常的胰岛素分泌，进而导致血糖升高。长期高血糖会促进晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成，AGEs 在骨骼肌中积累，会破坏肌肉的生物力学性能，还能通过与受体（RAGE）结合，引发细胞内炎症和氧化应激反应，导致肌肉萎缩。此外，肠道微生物群的改变也与肥胖和 T2DM 相关，可能通过影响炎症反应和胰岛素信号传导，间接影响骨骼肌健康。

3. 肥胖和 T2DM 对肌细胞的影响

3.1 细胞内脂质积累

在肥胖和 T2DM 患者中，骨骼肌细胞内脂质积累增加。长链脂肪酸（LCFAs）进入细胞需要脂肪酸结合蛋白的协助，而肥胖和 T2DM 状态下，骨骼肌中脂肪酸转运蛋白如 FAT/CD36 等表达上调，促进了脂肪酸的摄取。同时，线粒体功能障碍导致脂肪酸氧化减少，使得细胞内脂质（IMCL）积累。

IMCL 中的甘油三酯（IMTGs）曾被认为是 IR 的主要原因，但现在发现它可能有一定的保护作用，能防止某些脂毒性代谢物如二酰甘油（DAGs）和神经酰胺的增加。DAGs 可通过激活非典型蛋白激酶 C（PKC）亚型，如 PKCε 和 PKCθ，阻断胰岛素信号传导，引发 IR。神经酰胺则能抑制 Akt 活性，干扰胰岛素信号通路，还可通过激活促炎途径，抑制胰岛素受体底物 - 1（IRS-1），进一步加重胰岛素抵抗，影响骨骼肌质量和代谢。

3.2 骨骼肌炎症

除了脂毒性，过量的脂肪酸供应还可通过促炎机制介导 IR。肌肉内和肌肉周围的脂肪组织（IMAT 和 PMAT）是促炎因子的重要来源，其中极化的 M1 样巨噬细胞和 T 细胞，尤其是 Th1 细胞，会在这些区域积累，促进促炎细胞因子的产生，导致肌细胞炎症和 IR。

多种促炎因子如 TNF-α、白细胞介素 - 1β（IL-1β）、干扰素 γ（IFN-γ）等，都能通过不同途径干扰胰岛素信号传导。TNF-α 可激活 TNF 受体 1（TNFR1），引发一系列细胞内反应，最终导致 IRS-1 磷酸化，阻断胰岛素信号。IL-1β 与 NLRP3 炎性小体相关，其激活会干扰胰岛素信号。IFN-γ 能激活 Janus 激酶（JAK）- 信号转导和转录激活因子（STAT）通路，影响胰岛素敏感性。此外，炎症还可通过激活泛素蛋白酶体系统（UPS）中的 E3 泛素连接酶 MAFbx 和 MuRF1，促进肌肉蛋白降解，导致骨骼肌萎缩。

3.3 线粒体功能障碍和氧化应激

肥胖和 T2DM 患者的骨骼肌线粒体含量减少，这与线粒体生物发生相关基因的表达降低有关，尤其是过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ 共激活因子（PGC-1α）。营养过剩会抑制 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）信号，进而影响 PGC-1α 的活性，导致线粒体生物发生减少。

同时，线粒体融合和裂变的平衡被打破，裂变相关蛋白如 Fis1 和 Drp-1 表达增加，而融合蛋白如 Mitofusin 1 和 2（MFN1 和 MFN2）表达减少，使得线粒体网络碎片化。线粒体碎片化会增加线粒体活性氧（mtROS）的产生，mtROS 又会进一步促进线粒体碎片化，形成恶性循环。mtROS 的积累会激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等促炎通路，抑制胰岛素信号传导。此外，氧化应激还会导致脂质过氧化，产生如 4 - 羟基壬烯醛（4-HNE）等有害物质，损害胰岛素敏感性。

3.4 骨骼肌纤维类型转变

骨骼肌纤维类型分为慢肌纤维（I 型）和快肌纤维（II 型），I 型纤维具有更高的胰岛素敏感性和线粒体含量，能更好地处理脂肪供应。在肥胖和糖尿病患者中，骨骼肌纤维从 I 型向 II 型转变，这对代谢产生负面影响，可能与 IR 的发生有关。

这种转变与 AMPK-PGC-1α 信号通路受损有关。营养过剩且缺乏运动时，AMPK-PGC-1α 信号被抑制，而 PGC-1α 能促进向氧化型纤维的转变。此外，脂肪细胞分泌的脂联素水平在肥胖和 T2DM 中降低，脂联素通过激活骨骼肌中的脂联素受体 adipoR1，可上调 PGC-1α。相反，棕榈酸等物质会抑制 AMPK 活性，阻碍纤维向氧化型转变。钙离子信号在骨骼肌纤维转变中也起着关键作用，而肥胖和 T2DM 可能通过影响钙离子处理，干扰纤维转变和肌肉收缩功能。

3.5 高血糖对骨骼肌的影响

高血糖是肥胖向 T2DM 转变的关键因素，也是 T2DM 患者骨骼肌萎缩的重要原因。高血糖会促进 AGEs 的形成，AGEs 可修饰骨骼肌蛋白，如肌球蛋白和肌动蛋白，损害肌肉的收缩性能，还能与 RAGE 结合，激活细胞内的应激信号通路，导致肌肉萎缩。

研究发现，AGE-RAGE 信号与糖尿病骨骼肌中 AMPK 介导的 Akt 下调、MAFbx 激活和萎缩有关。长期给予富含 AGEs 的饮食会导致小鼠骨骼肌质量和性能下降，抑制 mTORC1 下游靶点的磷酸化。此外，高血糖还可通过直接降低新型 E3 泛素连接酶 WWP1 的表达，阻止锌指转录因子 Krüppel 样因子 15（KLF15）的降解，进而促进骨骼肌萎缩。

4. 骨骼肌萎缩和功能障碍对代谢健康的反作用

骨骼肌萎缩会对全身代谢产生负面影响，它会降低肌肉储存水分、糖原和氨基酸的能力，影响水和能量平衡。同时，骨骼肌萎缩和功能障碍会导致运动能力下降，而运动对于控制肥胖、预防 T2DM 进展至关重要。

运动时，肌肉收缩会增加能量需求，产生的肌细胞因子和代谢中间产物能调节器官间的通讯，改善胰岛素敏感性。不同类型的运动通过激活不同的信号通路，促进肌肉适应，如有氧运动激活 AMPK，增加细胞质钙离子浓度，调节钙依赖性信号通路，促进线粒体生物发生；抗阻运动则通过 mTORC1 信号通路刺激肌肉蛋白合成。运动还能促进 GLUT4 表达，增强胰岛素非依赖性葡萄糖摄取，改善血糖控制，减轻肥胖和 T2DM 对骨骼肌的损害。然而，骨骼肌萎缩和功能障碍会破坏这一良性循环，进一步加重代谢紊乱。

5. 结论

预防和减轻骨骼肌萎缩和功能障碍，对对抗肥胖和控制 T2DM 进展至关重要。慢性营养过剩和缺乏运动，会引发一系列代谢紊乱，破坏骨骼肌的可塑性。其中，白色脂肪组织肥大可能是早期指标。肌肉内脂质积累、骨骼肌炎症、线粒体功能障碍、氧化应激、骨骼肌纤维重编程和高血糖等因素，相互作用，共同导致肌肉萎缩和功能障碍，而胰岛素抵抗在这一过程中起着核心作用。

高血糖是肥胖向 T2DM 转变的关键因素，持续的高血糖会通过产生 AGEs 等机制，进一步损害骨骼肌质量和功能。骨骼肌萎缩和功能障碍又会影响代谢，阻碍健康的体力活动和运动参与，形成恶性循环，加重潜在的代谢疾病。因此，深入了解这些机制，有助于开发针对性的干预措施，改善肥胖和 T2DM 患者的骨骼肌健康和代谢状况。