综述：神经管缺陷（NTDs）的多种风险因素及早期识别策略

本文综述了神经管缺陷（NTDs）的遗传、营养等风险因素及早期识别方法，助力防控 NTDs。

　　

神经管缺陷（NTDs）的多种风险因素及早期识别策略

神经管缺陷（Neural tube defects，NTDs）是一类严重的先天性畸形，在全球范围内，每 1000 次妊娠中就有 1 例发生，其发病率和死亡率都较高，严重威胁着新生儿的健康。NTDs 的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，深入了解这些风险因素，并在胚胎发育早期进行识别，对于预防 NTDs 的发生至关重要。

一、NTDs 的遗传调控机制

在胚胎发育过程中，神经管的形成受到一系列复杂遗传程序的精确调控，其中涉及多个发育信号通路，BMP、PCP 和 SHH 通路在这一过程中发挥着关键作用。

1. BMP 通路与神经外胚层的形成：BMP（Bone Morphogenetic Protein，骨形态发生蛋白）的表达在胚胎发育早期起着重要作用，它能够定义外胚层的形成。而 SOX（Sex-determining Region Y - box）蛋白则可以抑制外胚层中 BMP 的表达，促使外胚层细胞转化为神经外胚层，这一转化过程是神经管形成的关键起始步骤。
2. PCP 通路参与神经管形成的关键步骤：随后，PCP（Planar Cell Polarity，平面细胞极性）分子开始发挥作用，它们负责确定组织的模式，引导细胞进行汇聚延伸运动。汇聚延伸是神经管形成过程中的一个关键步骤，它使得神经外胚层细胞有序地迁移和重排，逐渐形成神经管的基本结构。如果 PCP 通路出现异常，细胞的运动和组织模式将受到干扰，进而影响神经管的正常发育，增加 NTDs 发生的风险。
3. SHH 通路对神经管空间模式的设定：SHH（Sonic Hedgehog，音猬因子）在神经管发育中也扮演着不可或缺的角色，它主要负责设定神经管的空间模式。SHH 信号的正确传递，能够确保神经管各个区域的细胞分化和发育正常，形成具有特定功能的神经组织。一旦 SHH 通路出现异常，神经管的空间结构将发生紊乱，导致神经组织发育异常，引发 NTDs。

二、营养因素与 NTDs 的关联

营养物质是胚胎正常发育的重要环境因素，但某些营养物质的缺乏或代谢异常却可能成为 NTDs 的诱发因素，其中叶酸缺乏与 NTDs 的关系最为密切。

1. 叶酸在胚胎发育中的重要作用：叶酸是一种水溶性维生素，在胚胎发育过程中参与了许多重要的代谢反应，尤其是在一碳代谢途径中处于核心地位。一碳代谢途径对于细胞的增殖、DNA 合成与修复、甲基化反应等都至关重要。叶酸作为一碳单位的载体，为这些生物过程提供必要的甲基基团。在胚胎发育早期，细胞分裂和分化迅速，对叶酸的需求大幅增加。
2. 叶酸缺乏与 NTDs 的因果关系：当孕妇在孕期出现叶酸缺乏时，一碳代谢途径就会受到影响，导致 DNA 合成和甲基化异常。这种异常会干扰神经干细胞的正常增殖、分化和迁移，从而影响神经管的闭合，增加 NTDs 发生的风险。大量的研究表明，孕期叶酸缺乏是导致 NTDs 的主要环境因素之一。
3. 叶酸补充的局限性：虽然补充叶酸被认为是预防 NTDs 的重要措施，但单纯补充叶酸并不能完全预防 NTDs 的发生。这是因为除了叶酸缺乏之外，还有其他多种因素共同影响着 NTDs 的发生。例如，个体之间存在遗传差异，某些人可能由于遗传因素导致对叶酸的吸收、代谢能力不同，即使补充了叶酸，也可能无法达到理想的预防效果。此外，其他营养物质的缺乏或环境因素的暴露，也可能削弱叶酸的预防作用。

三、其他风险因素对 NTDs 的影响

除了遗传和营养因素外，还有许多其他因素与 NTDs 的发生密切相关。

1. 环境污染物的危害：孕妇在孕期暴露于各种环境污染物，如化学物质，可能会对胚胎发育产生不良影响，增加 NTDs 的发生风险。某些化学物质具有致畸性，它们可以干扰胚胎的正常发育过程，影响神经细胞的分化、迁移和神经管的闭合。例如，一些有机污染物、重金属等，可能通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿的神经系统发育造成损害。
2. 药物因素的潜在风险：某些药物在孕期使用也可能与 NTDs 的发生有关。一些药物可能会影响胚胎的正常发育，干扰神经管形成的关键过程。例如，抗癫痫药物等，在孕期使用时可能需要谨慎评估其对胎儿的潜在风险，因为它们可能会通过影响神经递质的代谢、细胞信号传导等途径，影响神经管的正常发育。

四、早期识别风险因素以预防 NTDs

鉴于 NTDs 的严重性和多种风险因素的复杂性，在胚胎发育早期识别这些风险因素对于预防 NTDs 至关重要。

1. 遗传检测技术的应用：随着基因检测技术的不断发展，通过对孕妇和胎儿进行基因检测，可以识别出一些与 NTDs 相关的遗传突变。例如，检测 BMP、PCP、SHH 等信号通路相关基因的突变，有助于提前发现胎儿患 NTDs 的潜在风险。对于有家族遗传病史的孕妇，基因检测尤为重要，可以为遗传咨询和产前诊断提供重要依据。
2. 营养状况评估与干预：对孕妇的营养状况进行全面评估，包括检测叶酸、维生素 B₁₂等营养物质的水平，以及评估一碳代谢途径的功能状态，有助于及时发现营养因素导致的 NTDs 风险。对于叶酸缺乏的孕妇，除了补充叶酸外，还可以考虑综合补充其他相关营养素，如维生素 B₁₂、锌等，以提高预防效果。同时，通过调整孕妇的饮食结构，增加富含叶酸的食物摄入，如绿叶蔬菜、豆类、全麦食品等，也有助于改善孕妇的营养状况。
3. 环境暴露监测与控制：监测孕妇在孕期的环境暴露情况，避免接触已知的致畸污染物，也是预防 NTDs 的重要措施。例如，加强对工作场所和生活环境中化学物质的监测，减少孕妇接触有害化学物质的机会。对于居住在环境污染严重地区的孕妇，更应关注其环境暴露情况，并采取相应的防护措施。

五、总结与展望

NTDs 作为一类严重的先天性畸形，其发生是遗传因素、营养因素、环境因素等多种因素相互作用的结果。目前，虽然对 NTDs 的发病机制和风险因素有了一定的了解，但仍存在许多未知领域。未来的研究需要进一步深入探讨这些风险因素之间的相互作用机制，以及开发更加精准、有效的早期诊断和预防方法。通过加强对 NTDs 的基础研究和临床实践，有望降低 NTDs 的发病率，提高新生儿的健康水平。例如，随着基因编辑技术的发展，未来或许可以通过精准修复与 NTDs 相关的基因突变，从根本上预防 NTDs 的发生。同时，进一步优化孕期营养干预方案，结合个性化的遗传信息和环境暴露情况，为孕妇提供更加科学、合理的预防建议，也将有助于减少 NTDs 的发生。总之，对 NTDs 的研究任重道远，需要多学科的协作和不断的探索创新。