巨噬细胞 P2Y6受体：动脉粥样硬化治疗的新希望

为探究 P2Y6受体在动脉粥样硬化中的作用，研究发现其相关通路及 TPP 可干预，为治疗提供方向。

　　# 巨噬细胞 P₂Y₆受体在动脉粥样硬化研究中的重大突破
在人体的血管系统中，一场悄无声息却又至关重要的 “战争” 时刻都在上演，这场 “战争” 的主角便是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，它就像隐藏在血管中的 “定时炸弹”，由于脂质沉积和免疫细胞的异常激活，逐渐在血管壁上形成斑块，一旦这些斑块破裂或堵塞血管，就会引发严重的心血管疾病，如冠心病、脑梗死等，成为威胁人类健康的 “头号杀手” 。尽管医学在不断进步，但对于动脉粥样硬化的发病机制，仍有许多未解之谜。尤其是在嘌呤能信号通路与动脉粥样硬化的关系方面，虽然已经知道一些嘌呤能受体参与其中，但具体到巨噬细胞 P₂Y₆受体在这一过程中的作用机制，以及能否将其作为治疗靶点，一直是科学界努力探索的方向。

为了揭开这些谜团，来自瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）的研究人员展开了深入研究。这项研究成果发表在《Purinergic Signalling》杂志上，为动脉粥样硬化的治疗带来了新的曙光。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。他们利用 RNA 测序和蛋白质组学技术，从基因和蛋白质层面分析细胞内的变化；通过在细胞、小鼠模型以及人体材料上进行表达和功能验证实验，深入探究 P₂Y₆受体的作用机制；还构建了巨噬细胞特异性 P₂Y₆受体敲除的小鼠模型，以此来明确该受体在巨噬细胞中的特定功能；运用高通量 Glide 对接技术筛选现有药物库，寻找能够作用于 P₂Y₆受体的拮抗剂。

下面让我们详细了解一下此次研究的关键发现：

一、P₂Y₆受体在巨噬细胞中的关键作用

研究人员分析公共数据库数据发现，在人类动脉粥样硬化斑块中，P₂Y₆受体的 mRNA 水平显著升高，在人类动脉粥样硬化动脉的巨噬细胞中表达最为丰富。在高脂饮食喂养的 LDLR^-/-小鼠的主动脉根部和人类颈动脉粥样硬化斑块中，也观察到巨噬细胞中 P₂Y₆蛋白水平上调。为进一步确认其作用，研究人员构建了巨噬细胞特异性 P₂Y₆受体敲除的高脂饮食喂养 LDLR^-/-小鼠模型。结果发现，这些小鼠的斑块更小，主动脉根部的病变形成也减少，这表明巨噬细胞 P₂Y₆受体的表达与动脉粥样硬化的进展密切相关，且在病变发展早期，巨噬细胞 P₂Y₆受体介导的作用可能更为显著。

二、P₂Y₆受体介导的下游信号通路

通过功能缺失的基因研究方法和多组学分析，研究人员揭示了 P₂Y₆受体介导的下游信号通路。P₂Y₆受体通过其经典的 G 蛋白伴侣 Goq/1l 和 PLCβ 激活，触发内质网释放 Ca²⁺。Ca²⁺的释放刺激 STIM 从钙网蛋白（calreticulin）上解离，并转移到质膜，进而激活 ORAI1 通道，促使 Ca²⁺内流。蛋白质组学分析及后续功能实验表明，P₂Y₆受体介导的 Ca²⁺变化增强了钙网蛋白与清道夫受体 A（SR-A，一种参与泡沫细胞形成的关键巨噬细胞清道夫受体 ）之间的相互作用，这种相互作用促进了巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的摄取，加速了胆固醇在巨噬细胞中的积累，从而推动了动脉粥样硬化的进展。此外，研究还发现 P₂Y₆受体敲除小鼠中 UDP 介导的一氧化氮信号受损，但一氧化氮在巨噬细胞 P₂Y₆受体介导的 Ca²⁺释放中的具体作用还需进一步研究。

三、硫胺素焦磷酸（TPP）的治疗潜力

研究人员利用高通量 Glide 对接技术筛选现有药物库，发现硫胺素焦磷酸（TPP）是一种有效的 P₂Y₆受体拮抗剂。在体外细胞模型中，TPP 能够减少泡沫细胞的形成。在高脂饮食喂养的 LDLR^-/-小鼠实验中，通过灌胃给予 TPP 呈现出剂量依赖性的效果，它显著减少了斑块形成、脂质沉积以及促炎因子（如 IL-1β、TNF-α、IL-6 和 IL-8 ）的产生，且未引起明显的毒性作用。不过，目前关于 TPP 的药代动力学分析尚未开展，其最佳给药剂量、最有效的给药途径、潜在的脱靶效应以及长期安全性等问题还有待进一步研究。

综合此次研究，研究人员全面揭示了巨噬细胞 P₂Y₆受体介导的 PLCβ/ 储存操纵性 Ca²⁺内流 / 钙网蛋白 / SR-A 信号通路在动脉粥样硬化发生发展中的作用机制，明确了 P₂Y₆受体作为动脉粥样硬化治疗靶点的潜力，并发现 TPP 有望成为治疗动脉粥样硬化的临床候选药物。然而，研究仍存在一些有待解决的问题，比如巨噬细胞 P₂Y₆受体激活的主要 UTP 和 UDP 来源尚未明确，针对不同细胞中不同嘌呤能受体进行靶向治疗以达到协同效应的研究也有待开展，以及 P₂Y₆受体抑制或其他嘌呤能受体阻断能否与现有降脂疗法联合应用以提高治疗效果等。尽管如此，这项研究为未来动脉粥样硬化的临床干预提供了重要的理论依据和研究方向，有望推动相关治疗药物的研发，为心血管疾病患者带来新的希望。