综述：美国成人哮喘患者使用 ICS/LAMA/LABA 治疗的真实世界有效性研究的系统评价简报

ICS/LAMA/LABA 三联疗法对美国哮喘患者有临床益处，但相关证据有限，需更多研究。

　　# 美国成人哮喘患者 ICS/LAMA/LABA 治疗的真实世界有效性研究进展

一、哮喘现状与治疗困境

哮喘是一种常见的慢性炎症性气道疾病，严重影响患者的生活质量和身体健康。在美国，疾病控制与预防中心数据显示，约 7.7% 的人口，即大约 2500 万人患有哮喘。此前针对接受吸入性糖皮质激素 / 长效 β₂受体激动剂（ICS/LABA）治疗的美国哮喘患者的真实世界研究发现，一半患者的病情控制不佳，81% 的患者仍有症状，这表明哮喘管理存在未满足的需求。

全球哮喘倡议（GINA）推荐，对于中度哮喘患者使用 ICS/LABA 双药疗法，对于严重哮喘患者（第 5 步）则需在双药基础上添加长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。三联疗法可通过多吸入器三联疗法（MITT）或单吸入器三联疗法（SITT）给药。在随机临床试验中，ICS/LAMA/LABA 疗法（如丙酸倍氯米松 / 富马酸福莫特罗 / 溴化格隆铵、糠酸莫米松 / 茚达特罗 / 溴化格隆铵等）与 ICS/LABA 双药疗法相比，在控制不佳的哮喘患者中显示出更好的临床效果。不过，在美国，目前只有糠酸氟替卡松 / 乌美溴铵 / 维兰特罗（FF/UMEC/VI）被批准用于 ICS/LABA 控制不佳的哮喘患者，自 2020 年起 FF/UMEC/VI SITT 在美国上市，CAPTAIN 3A 期临床试验表明其疗效优于 FF/VI 双药疗法。然而，关于 ICS/LAMA/LABA 与双药疗法对真实世界临床结局的影响，证据仍然不足。

二、探索三联疗法的真实疗效

为评估 ICS/LABA/LAMA 在美国临床实践中治疗成人哮喘的真实世界益处，研究人员开展了一项系统文献综述（SLR）。

研究采用预先确定的人群、干预措施、对照、结局和研究设计（PICOS）标准来确定纳入研究。纳入对象为≥18 岁、确诊患有任何严重程度哮喘且接受 SITT 或 MITT（ICS + LABA + LAMA）维持治疗的成人。由于其他三联疗法（如布地奈德 / 格隆溴铵 / 福莫特罗）在美国尚未获批用于哮喘治疗，因此未被纳入。对于多组研究，比较对象包括双药疗法（ICS + LABA）与 MITT 或 SITT，以及 MITT（ICS + LABA + LAMA）与 SITT，同时探索有效性和安全性结局。研究纳入美国的真实世界证据 / 观察性研究的期刊文章和会议摘要。

检索工作在 OVID 平台进行，搜索 2014 - 2024 年在 Excerpta Medica 数据库（Embase）、医学文献联机数据库（MEDLINE）和 MEDLINE In - process 中发表的英文文章。同时，对灰色文献进行搜索，查找 2022 - 2024 年 Embase 数据库、会议网站或其他相关媒体中的会议摘要，搜索范围涵盖美国胸科学会、美国过敏哮喘与免疫学学会、欧洲呼吸学会和美国胸科医师学会（CHEST）的会议。检索使用自由文本搜索词和每个数据库特定的受控词汇词组合，结果按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）进行报告，该综述未注册，且因未招募人类参与者或使用动物，无需伦理批准。

三、筛选出的研究情况

搜索记录导入 Nested Knowledge 软件（AutoLit?）进行去重和筛选。由两名 reviewers 独立筛选研究标题和摘要，分歧由第三名 reviewer 解决，符合条件的研究随后进行全文筛选。确定的灰色文献由一名 reviewer 评估，再由第二名 reviewer 验证。

关键的 PICOS 标准由一名资深研究人员提取并验证。对于全文发表的研究，使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估质量。NOS 是系统评价中评估非随机研究质量的有效工具，从选择、可比性和暴露三个领域对研究进行评分，分数范围为 0 - 9 分，0 - 2 分为质量差，3 - 5 分为中等质量，6 - 9 分为高质量。由于方法学和数据报告有限，只有摘要的研究未进行质量评估，未进行研究结果的异质性分析和敏感性分析。

四、三联疗法的优势初显

4.1 文献检索与研究特征

共检索到 588 条记录，去重后对 458 条记录的标题和摘要进行筛选，31 条进入全文筛选，最终 8 篇来自 6 项独特研究的出版物被纳入 SLR，灰色文献搜索未发现其他记录。纳入研究质量总体无重大问题。

所有纳入研究均为回顾性队列研究，2 项评估 SITT，4 项评估 MITT，共评估了 4 种三联疗法。比较结果来自 2 项研究，一项比较三联疗法与双药疗法的急性加重率，一项比较 SITT 与 MITT 的治疗依从性。MITT 评估的治疗方案包括 LAMA + ICS + LABA、噻托溴铵（TIO）1.25 mcg + ICS + LABA 与增加 ICS 剂量 + LABA、TIO 1.25 mcg 或 TIO 2.5 mcg 单药治疗或与 ICS 或 ICS/LABA 联合使用（有无白三烯受体拮抗剂（LTRA））、FF 100 mcg + UMEC 62.5 mcg + VI 25 mcg；SITT 评估的治疗方案均为 FF/UMEC/VI 100/62.5/25 mcg。

患者中女性比例为 57% - 69%，平均年龄在 47.8 - 56.1 岁之间。3 项研究报告了疾病严重程度，均聚焦于中度或重度哮喘。2 项研究报告了先前治疗情况，包括双药和三联疗法、单药疗法或未接受过治疗。5 项研究报告了合并症，最常见的合并症有过敏性鼻炎、代谢紊乱、高血压、鼻窦炎和呼吸道感染。

4.2 治疗效果显著

在 12 个月内，无论是 SITT 还是 MITT 的三联疗法吸入器治疗，都与哮喘急性加重率降低相关。2 项研究报告了急性加重结局，一项评估 TIO + ICS + LABA MITT 与高剂量 ICS + LABA 双药疗法，发现 MITT 在治疗开始后 6 个月（急性加重率每 100 患者年降低 64%，p <0.0001）和 12 个月（降低 73%，p < 0.0001）显著降低急性加重率；另一项评估 FF/UMEC/VI 100/62.5/25 mcg SITT，发现其在 12 个月后与治疗前相比，急性加重率显著降低 41%（率比 [RR][95% 置信区间（CI）]：0.59 [0.52, 0.67]，p < 0.001）。

三联疗法吸入器治疗可减少哮喘患者对口服糖皮质激素（OCS）的依赖。2 项研究报告了 OCS 使用情况，使用 TIO 1.25 mcg 的 MITT 治疗后，≥1 次急救 OCS 配药的患者比例降低，在三联疗法（有无 LTRA）组中降低幅度最大（治疗前：68.4%，治疗后：54.2%），但仍有超过一半患者需要使用 OCS；使用 FF/UMEC/VI SITT 治疗后，患者每年平均 OCS 配药次数比治疗前降低 29%（RR [95% CI]：0.71 [0.65, 0.77]，p < 0.001）。

SITT 治疗的患者比 MITT 治疗的患者对吸入器使用的依从性和持续性更好。3 项研究报告了治疗依从性或持续性，其中 2 项评估 ICS + LAMA + LABA MITT，1 项评估 FF/UMEC/VI 治疗并比较 SITT 与 MITT。FF/UMEC/VI SITT 治疗在 3 个月、6 个月和 12 个月后的平均（标准差）覆盖天数比例（PDC）均显著高于 MITT（p <0.001）。12 个月治疗后，SITT 的持续性为 25.9%，MITT 为 12.0%，SITT 的持续性显著高于 MITT（调整后风险比 [95% CI]：1.49 [1.36, 1.60]）。

4.3 研究存在的局限

研究未报告肺功能、临床缓解、生活质量和安全性结局等数据。虽然纳入真实世界数据、采用系统回顾方法和双独立筛选方法是研究的优势，但观察性和回顾性研究固有的报告和选择偏倚是局限性。报告偏倚源于某些结局数据可能存在但未在出版物中报告，观察性数据分析揭示了文献中关于 LAMA 添加到 ICS/LABA 双药疗法对真实世界临床结局影响的空白，研究数量有限只能进行叙述性总结。

五、三联疗法的未来展望

这项系统文献综述为美国成年哮喘患者在现有 ICS/LABA 双药疗法基础上添加 LAMA（无论是 SITT 还是 MITT）的临床益处提供了证据。总体而言，三联疗法比先前不含 LAMA 的疗法显示出更大的临床益处，由于 SITT 治疗依从性更高，患者可能从 SITT 中获得更大潜在益处。目前哮喘三联疗法真实世界有效性的证据有限，主要数据来自 MITT。因此，需要进一步研究以了解 SITT 与 ICS/LABA 双药疗法相比的真实世界有效性，从而更好地满足美国哮喘患者的治疗需求，为临床治疗决策提供更充分的依据。