FGFR1 变异与垂体疾病：探索肿瘤与发育异常的关联

研究人员针对垂体肿瘤开展研究，发现 FGFR1D129A变异或与垂体肿瘤发生有关，意义重大。

　　

探索垂体疾病的遗传奥秘：FGFR1 变异的关键作用

在人体内分泌系统中，垂体犹如一个 “指挥官”，它分泌的多种激素对生长、发育、代谢等生命活动起着至关重要的调节作用。然而，当垂体出现问题，如患上垂体肿瘤，或者出现先天性垂体功能减退症时，将会严重影响人们的健康。垂体肿瘤相对常见，约 5% 的病例具有家族遗传性，但目前对于垂体肿瘤发生的生殖系遗传因素了解并不完全。已有初步证据表明，垂体器官发生基因的变异可能促进垂体肿瘤的发展，在此背景下，深入研究这些基因变异，对于揭示垂体肿瘤的发病机制、实现精准治疗具有重要意义。

为了深入探究这一复杂的医学难题，来自澳大利亚 Garvan 医学研究所等多个机构的研究人员展开了一项极具价值的研究。研究成果发表在《Pituitary》杂志上。此次研究旨在识别垂体器官发生基因中可能促进垂体肿瘤发展的罕见生殖系变异。

研究人员采用了一系列关键技术方法。首先，他们整合了两个不同的垂体肿瘤患者队列。其中一个队列（n=82），包括索引病例，招募的是 40 岁前发病、有个人或家族垂体肿瘤病史，或患有 MEN-1 相关内分泌肿瘤的患者；另一个队列（n=52）则来自参与垂体肿瘤生物样本库且接受过垂体手术的个体。其次，研究人员提取了生殖系 DNA，并利用定制的下一代测序（NGS）面板进行测序。通过特定的平台和软件对序列进行比对和变异注释，筛选出人群等位基因频率 < 0.05% 的变异。同时，他们以 gnomAD 数据库中的数据作为对照，运用 ProxECAT 方法在 RStudio 中对患者和对照人群的变异负担进行统计比较。

研究结果令人瞩目：

• 索引家族病例：一位南亚男性在 17 岁时被诊断出患有巨大泌乳素瘤（prolactinoma），其女儿则患有联合垂体激素缺乏症（CPHD）。父女俩均携带 FGFR1 基因的罕见生殖系变异 c.386 A>C，p.(D129A)。这一变异在人群中的等位基因频率仅为 0.005%，其意义尚未明确，但满足美国医学遗传学学院的三项致病性标准。在对该男性进行已知垂体肿瘤易感基因和一般肿瘤发生基因的生殖系基因检测时，未发现其他罕见变异。
• 垂体肿瘤队列研究：在垂体肿瘤队列中，又发现一名南亚女性患者携带 FGFR1^D129A变异，同样患有泌乳素瘤。与 gnomAD 对照组相比，患者队列中 FGFR1^D129A变异的比例显著更高（span data-custom-copy-text="\(p0.01\)"p<0.01）。此外，还鉴定出另一种罕见的 FGFR1 错义变异（c.1447 C>T，p.(P483S)）。在整个患者队列中，54/134（40%）的个体在其他垂体器官发生基因中存在 66 种罕见变异，但这些变异在患者中的负担与对照组相比并未显著增加，包括 FGFR1 及 FGF 相关基因。

在研究结论和讨论部分，FGFR1 作为一种生长因子受体，在细胞增殖和垂体器官发生中具有既定作用。FGFR1^D129A变异位于 FGFR1 酸盒结构域内，该结构域可影响配体结合方式。已有研究报道该变异与卡尔曼综合征（Kallmann syndrome）有关，此次研究发现其可能同时与垂体肿瘤发生和先天性垂体功能减退症相关。然而，由于索引家族中女儿的父母为近亲结婚，不能排除其他未识别基因变异对其先天性垂体功能减退症的影响，还需进一步的功能检测加以验证。此外，另一种 FGFR1 变异（c.1447 C>T，p.(P483S)）也曾在具有垂体低增殖表型的个体中发现，该变异会降低 FGFR1 信号传导。总体而言，研究结果表明某些 FGFR1 变异可能根据细胞环境，既破坏垂体器官发生又促进垂体肿瘤发生，但并非所有 FGFR1 罕见变异都与垂体肿瘤发生相关，其他分析的垂体胚胎发生基因也是如此。

这项研究意义非凡，它首次在一个家族中发现了 FGFR1 变异与儿童期大泌乳素瘤和 CPHD 的不同表型之间的联系，并证实该变异在垂体肿瘤患者中富集。这为未来进一步分析 FGFR1 的特定变异提供了方向，有望揭示垂体肿瘤的发病机制，为相关基因检测面板纳入新的变异或基因提供依据，从而推动垂体疾病的精准诊断和治疗向前迈进。相信随着后续研究的不断深入，人类将对垂体疾病的遗传奥秘有更深入的认识，为攻克这类疾病带来新的希望。