编辑推荐：
为探究遗传易感性对 OSU6162 治疗酒精依赖（AD）疗效的影响，研究发现焦虑 PRS 与治疗效果相关，意义重大。
在酒精的世界里，酒精依赖（Alcohol Dependence，AD）就像一个顽固的 “恶魔”，困扰着无数人。它不仅让患者的大脑中多巴胺能和血清素能系统失调，影响奖励、渴望和认知功能，还常常与焦虑、抑郁等精神障碍共病，使得情况更加复杂棘手。尽管 AD 给全球健康带来了沉重负担，但寻求治疗的患者占比不高，能接受 FDA/EMA 批准药物治疗的更是少之又少。像纳曲酮和阿坎酸这两种备受瞩目的 AD 治疗药物，也在约 40% - 70% 的患者身上效果欠佳。在此背景下，精准医疗的理念为 AD 治疗带来了新希望，基于个体遗传和分子特征来定制治疗方案成为研究热点。于是，来自瑞典的研究人员开展了一项关于 “Genetic liability for anxiety and treatment response to the monoamine stabilizer OSU6162 in alcohol dependence: a retrospective secondary analysis” 的研究，该研究成果发表在《Pharmacological Reports》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，基于之前在 2012 - 2013 年进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，选取 48 名 AD 患者作为研究对象。接着，对患者进行基因分型，利用 Illumina Infinium Global Screening Array - 24 v2.0 确定基因型，并进行质量控制。然后，借助全基因组关联研究（Genome - Wide Association Study，GWAS）数据，使用 PRSice - 2 软件计算多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS）。最后，运用线性回归模型，调整人口分层因素，评估 PRS 与治疗类型（OSU6162 或安慰剂）对各种临床结局的交互作用。
研究结果如下：
- 遗传变异情况：GWAS 数据集提供了超过 600 万个遗传变异的汇总统计信息，经过匹配和聚类分析，最终用于 PRS 计算的变异数量因 GWAS 数据集而异，在 85,590 - 191,055 之间。
- 焦虑遗传易感性与治疗反应的关系：初始分析显示，OSU6162 组和安慰剂组的 PRS 无显著差异。但后续线性模型分析发现，在全基因组显著性阈值下，治疗与焦虑因子评分 PRS 之间存在显著交互作用。在 OSU6162 治疗组中，较高的焦虑 PRS 与饮酒量减少（FDR = 0.0017）、重度饮酒天数百分比降低（FDR = 0.0060）、饮酒天数百分比降低（FDR = 0.0017）相关，且血磷脂酰乙醇（Phosphatidylethanol，PEth）水平有下降趋势（FDR = 0.068），而安慰剂组未观察到这些关联。
研究结论和讨论部分指出，该研究表明考虑 AD 共病的遗传易感性有助于揭示哪些患者能从 OSU6162 治疗中获益。这一发现暗示了 OSU6162 可能具有抗焦虑作用，携带焦虑遗传易感性的个体在接受 OSU6162 治疗后，可能减少对酒精的依赖。不过，研究也存在一些局限性。例如，研究队列的血统主要基于临床印象判断为 85% - 90% 欧洲人，未进行基因检测；连锁不平衡是在目标样本集中直接估计的，未使用外部参考面板；研究为回顾性设计，可能导致结果的可重复性不佳；未使用最新的 GWAS 数据，且焦虑因子评分 PRS 的样本量较小；研究仅关注 PRS，未采用多组学方法。尽管如此，该研究仍有重要意义，它为未来进一步研究指明了方向。未来需要更大规模的临床试验，延长随访时间，评估长期疗效，同时纳入更全面的遗传数据和 PRS 方法，探索更多生物标志物，以更好地识别治疗反应者，深入了解治疗机制，推动 AD 个性化医疗的发展。<【在酒精依赖（AD）的治疗领域，长期以来一直面临着诸多挑战。酒精依赖是一种复杂的疾病，它使患者大脑中的多巴胺能和血清素能系统失衡，这不仅影响了大脑对奖励、渴望的感知，还对认知功能造成损害。而且，AD 常常与焦虑、抑郁等精神障碍同时出现，让病情更加复杂难治。目前，AD 对全球健康造成了巨大负担，然而寻求治疗的患者比例较低，接受 FDA/EMA 批准药物治疗的患者更是少之又少。即便像纳曲酮和阿坎酸这样被寄予厚望的治疗药物，在许多患者身上的疗效也不尽人意，大约 40% - 70% 的患者无法获得理想的治疗效果。
在这样的困境下，精准医疗的理念为 AD 的治疗带来了新的曙光。精准医疗旨在根据个体的遗传和分子特征来定制治疗方案，为攻克 AD 难题提供了新的思路。基于此，来自瑞典的研究人员开展了一项极具意义的研究 ——“Genetic liability for anxiety and treatment response to the monoamine stabilizer OSU6162 in alcohol dependence: a retrospective secondary analysis”，研究成果发表在《Pharmacological Reports》上。
研究人员采用了一系列关键技术方法来推进研究。他们以 2012 - 2013 年的一项随机、双盲、安慰剂对照试验为基础，挑选了 48 名 AD 患者。通过 Illumina Infinium Global Screening Array - 24 v2.0 对患者进行基因分型，并严格进行质量控制。利用全基因组关联研究（GWAS）数据，借助 PRSice - 2 软件计算多基因风险评分（PRS）。运用线性回归模型，并纳入全基因组遗传变异的前 10 个主成分以校正人口分层，进而评估 PRS 与治疗类型（OSU6162 或安慰剂）对多种临床结局的交互作用。
研究结果方面：
- 遗传变异详情：GWAS 数据集提供了超过 600 万个遗传变异的汇总统计信息，经过匹配和聚类分析，最终用于 PRS 计算的变异数量因 GWAS 数据集不同，处于 85,590 - 191,055 之间。
- 焦虑遗传易感性与治疗效果关联：起初的分析表明，OSU6162 组和安慰剂组的 PRS 没有显著差异。但进一步的线性模型分析发现，在全基因组显著性阈值下，治疗与焦虑因子评分 PRS 之间存在显著交互作用。在 OSU6162 治疗组中，较高的焦虑 PRS 与饮酒量减少（FDR = 0.0017）、重度饮酒天数百分比降低（FDR = 0.0060）、饮酒天数百分比降低（FDR = 0.0017）密切相关，同时血磷脂酰乙醇（PEth）水平也呈现出下降趋势（FDR = 0.068），而在安慰剂组中并未观察到这些关联。
研究结论和讨论部分指出，本研究显示考虑 AD 共病的遗传易感性，有助于发现哪些患者能从 OSU6162 治疗中获得最大益处。这一发现提示 OSU6162 可能具有抗焦虑作用，携带焦虑遗传易感性的个体在接受 OSU6162 治疗后，或许会降低对酒精的依赖程度。不过，该研究也存在一些不足之处。例如，研究队列的血统主要依据临床印象判断为 85% - 90% 欧洲人，未进行基因检测；连锁不平衡是在目标样本集中直接估计的，未使用外部参考面板；研究采用回顾性设计，可能影响结果的可重复性；未使用最新的 GWAS 数据，且焦虑因子评分 PRS 的样本量较小；研究仅聚焦于 PRS，未采用多组学方法。尽管存在这些局限，但该研究依然意义重大，为后续研究指明了方向。未来需要开展更大规模的临床试验，延长随访时间以评估长期疗效，同时纳入更全面的遗传数据和 PRS 方法，探索更多生物标志物，从而更好地识别治疗反应者，深入了解治疗机制，推动 AD 个性化医疗的发展。
