模型主文件框架助力局部作用药物研发：创新突破与关键进展

为解决局部作用药物研发难题，研究人员探讨模型主文件（MMF）在其研发中的应用，推动药物研发进程。

　　在药物研发的广阔领域中，局部作用药物（Locally acting drug products）一直占据着独特且重要的地位。这类药物通过多种给药途径，如口腔、皮肤、胃肠道、鼻腔等，将药物输送到身体各个组织，在全身循环上游发挥作用，避免了全身给药可能带来的诸多不良反应 。然而，其研发过程却面临着重重挑战。例如，在确定药物在作用部位的浓度时，传统的体内方法难以常规化地进行精准量化；体外理化特性表征和离体方法也只能间接证明药物在作用部位的生物等效性，无法直接反映药物的实际效果。即便在某些特殊情况下，如肺部或眼部房水，能获取相关的局部浓度数据，但如何准确测量以及合理地将样本中的药物含量转化为具有药理学意义的活性浓度，仍是悬而未决的难题。

为了攻克这些阻碍局部作用药物发展的关键问题，美国食品药品监督管理局（FDA）、制药行业以及学术界的众多研究人员携手合作，开展了一项关于模型主文件（Model Master File，MMF）在局部作用药物产品建模与仿真（M&S）中应用的深入研究。此次研究成果发表在《Pharmaceutical Research》杂志上，为该领域的发展带来了新的曙光。

在研究方法上，研究人员主要运用了计算流体动力学（CFD）、生理药代动力学（PBPK）等关键技术。CFD 通过求解描述流体行为的方程，能够精准地模拟药物在体内的输送过程，如在吸入给药时，可有效分析药物在肺部的沉积情况。PBPK 模型则从生理机制出发，综合考虑药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，为药物研发提供了有力的理论支持。

研究结果方面：

• MMF 在不同局部作用药物中的应用：在口服吸入药物产品（OIDPs）方面，MMF 可加速产品开发，并为体外研究确定生物相关的生物等效性（BE）限度。以定量吸入器（MDIs）的 CFD 区域沉积建模为例，MMF 包含模型验证、物理模型选择、输入数据等关键信息，不过该 MMF 的应用需考虑制剂差异。此外，基于静脉（IV）的 PBPK 模型也可作为 MMF 应用于同一药物的不同剂型。在眼科药物产品中，PBPK 建模能关联体外指标与体内暴露，进行虚拟 BE 模拟并指导产品开发。例如，已验证的药物扩散和分配组件可在不同剂型中重复使用，还有利用已验证的眼部器官模型跨多种产品的应用示例。对于皮肤外用药物产品，PBPK 建模可确定体外质量指标的 “安全空间”，预测皮肤渗透并评估生物等效性。像基于 PBPK 模型预测皮肤吸收的建模框架验证，以及利用体外透皮试验（IVPT）数据构建体内皮肤 PBPK 模型的方法，都展示了 MMF 在此类药物中的应用潜力。
• EMA 的相关经验与 MMF 的联系：欧洲药品管理局（EMA）的新型方法资格认证计划为 MMF 的应用提供了全球视角。该计划通过不同途径与各方沟通，提供两种反馈类型，鼓励使用建模与仿真工具，尤其是高监管影响的应用场景。过去几年，相关申请数量呈上升趋势，涵盖了临床前和临床开发等多个方面。
• 不同视角下的 MMF 应用讨论：在小组讨论中，与会者一致认为 MMF 有潜力减少研发支持监管提交的 M&S 方法所需的资源和精力。对于复杂的局部作用药物产品，MMF 可通过有效评估体内性能、开展风险评估等方式，推动产品的研发和审批。此外，还讨论了 MMF 在不同吸入产品类型中的应用，以及建模框架验证作为 MMF 的可能性。尽管前景乐观，但研究人员也意识到，相关的计算机模型仍有待进一步完善。

研究结论与讨论部分指出，此次研讨会全面探讨了 MMF 在局部作用药物产品研发中的潜在应用，涵盖了模型构建方法、MMF 包含信息、版本控制以及实际应用等多个关键方面。通过深入研究，明确了 MMF 在减少研发资源投入、建立局部与全身浓度关系等方面的重要意义，为制药行业、FDA 和学术界在局部作用药物产品的研发和审批中提供了极具价值的参考。然而，目前该领域的科学研究仍在不断发展，相关的计算机模型还不够成熟，未来需要更多的研究和实践来不断优化和完善，以推动局部作用药物的研发取得更大的突破，为患者带来更多有效的治疗选择。