模型驱动药物研发：动态工具的监管复用性研究与突破

研究人员围绕模型驱动药物研发（MIDD）中动态工具的监管复用性开展研究，为提升研发效率提供方向。

　　在现代药物研发的浪潮中，新药的开发过程就像一场复杂而精密的拼图游戏，每一块 “拼图” 都至关重要。模型驱动药物研发（Model-informed drug development，MIDD）方法，正是这场拼图游戏中不可或缺的关键部分，已然成为新药研发的基石。它借助各种基于暴露、生物学和药理学的模型，从临床前和临床数据中挖掘宝贵信息，助力解决药物研发和监管过程中的诸多难题。

然而，构建这些模型并非易事，不仅需要大量的资源投入，还依赖专业的知识和技术。每一个模型的诞生，都像是精心雕琢一件艺术品，需要反复打磨、不断迭代，随着新数据和知识的涌现，持续更新完善。这无疑增加了研发的成本和时间，限制了模型的广泛应用。

为了打破这一困境，提升模型的复用性成为了关键突破口。在此背景下，美国食品药品监督管理局（FDA）和复杂仿制药研究中心（CRCG）联合举办了一场意义非凡的研讨会，围绕 “新药领域动态工具的监管接受途径” 展开深入探讨。来自 FDA、行业和学术界的众多专家齐聚一堂，共同为解决这一难题出谋划策。此次研讨会的成果，为新药研发中的模型复用提供了重要的思路和方向，相关研究发表在《Pharmaceutical Research》杂志上。

在研究方法上，研究人员主要通过对行业现状的调研和分析，以及对已有的模型实例进行评估。他们详细探讨了如适应性目的计划（Fit-for-Purpose，FFP）和模型主文件（Model Master File，MMF）等相关举措在实际应用中的情况，分析了不同模型在药物研发各个环节的作用和可行性，以此来探究模型复用性的相关问题。

下面来看具体的研究结果：

1. 适应性目的计划（FFP）：FFP 为动态工具在药物研发中的应用提供了监管途径。目前，FDA 已对四个应用授予 “适应性目的” 指定，包括用于临床试验设计的阿尔茨海默病模型、用于剂量探索的 MCP-Mod 工具等。模型构建在新药研发中是一个迭代过程，不同阶段模型会不断优化。而 “可复用” 模型由于应用场景更广泛，其风险定义需更保守，相应的验证活动和技术标准也与特定项目模型有所不同。
2. PBPK 模型评估与复用性：生理药代动力学（PBPK）模型在评估内在和外在因素对药物暴露的影响方面发挥着重要作用，常用于支持新药研发中的安全性和有效性评估。开发 PBPK 模型需要整合多领域知识，且开发完成后需用临床数据进行验证。对于监管审查来说，验证程度取决于模型的使用场景（Context of Use，COU）和相关风险。虽然 PBPK 分析被监管接受并不意味着模型可直接复用，但随着模型不断用临床数据集优化和验证，其复用性会逐步提高。在药物相互作用（DDI）评估中，复用先前验证的 PBPK 模型已较为常见，但模型的 COU 变化和科技进步可能会促使对其复用性重新评估123。
3. 群体 PK 模型支持生物等效性评估的潜力：药代动力学（PK）建模，尤其是群体 PK（popPK）建模，在评估药物制剂间的生物等效性（BE）方面应用越来越广泛。建立 MMF 的设想有望减少监管审查的冗余，提高审查效率，但在实际操作中存在诸多问题，比如模型更新、审查方式、不同赞助商之间的协作等。从哲学层面来看，监管部门对模型的审查应结合其具体应用场景，而不是孤立进行。此外，MMF 在操作和实施方面也需要明确一系列标准和规范456。

综合研究结论和讨论部分，动态工具和模型的共享与复用在现代药物研发中意义重大。PBPK 和 PopPK 等基于模型的方法，经过使用场景验证后，能够成为推动药物高效研发的监管资产。FFP 和 MMF 等举措为复用已验证模型提供了更广阔的可能性，有助于提升监管效率，优化决策过程。不过，目前仍面临一些挑战，如模型的动态特性带来的版本控制问题，以及 MMF 在实际应用中的操作细节和哲学争议等。未来，需要各方持续合作，进一步完善模型共享实践，加强模型验证流程，提高透明度，以确保 MIDD 方法能够不断适应不断变化的监管需求，推动新药研发事业迈向新的高度。