成功构建伊曲康唑喷雾干燥固体分散体片的 FDA A 级体外 - 体内相关性模型

研究人员针对伊曲康唑速释片开展 IVIVC 模型研究，成功构建 FDA A 级模型，助力药物研发。

　　伊曲康唑（Itraconazole，ITZ）作为一种抗真菌药物，在临床应用中却面临着溶解度差、生物利用度低的难题。由于其在中性 pH 环境下溶解度极低，这使得常规剂型难以满足治疗需求。目前，虽然喷雾干燥固体分散体（SDD）技术被用于提高伊曲康唑的口服生物利用度，但在预测 SDD 片剂溶出与人体药代动力学（PK）关系方面存在知识空白，且尚无成功的 FDA A 级体外 - 体内相关性（IVIVC）模型。这一现状严重阻碍了伊曲康唑新剂型的研发和质量评估，因此，开展相关研究迫在眉睫。

美国马里兰大学药学院的研究人员针对这一问题展开了深入研究。他们通过制造伊曲康唑 SDD 片剂、进行体外溶出实验、人体 PK 临床研究以及构建 IVIVC 模型，成功开发出 FDA A 级 IVIVC 模型。这一成果发表在《Pharmaceutical Research》上，为伊曲康唑剂型优化和质量控制提供了关键依据，也为其他难溶性药物的研究开辟了新途径。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，采用直接基于微分方程的 IVIVC 模型方法，通过建立数学模型来关联体外溶出与体内 PK 的关系。其次，进行人体 PK 临床研究，招募 12 名健康成年人参与开放标签、随机、单剂量、空腹、四向交叉的药代动力学研究，获取不同剂型伊曲康唑的体内药代动力学数据。此外，利用 UPLC、LC-MS/MS 等分析技术对伊曲康唑进行定量分析，确保实验数据的准确性。

研究结果主要包含以下几个方面：

• 伊曲康唑片剂制造：制备的伊曲康唑 SDD 中间体呈无定形，临床研究用片剂符合各项压力和重量标准，稳定性良好。
• 体内临床研究：12 名受试者完成研究，出现 8 起轻度不良事件且均在 48 小时内缓解。不同剂型的伊曲康唑 PK 参数存在显著差异，口服溶液的生物利用度为 38.1%，Fast、Medium 和 Slow 片剂的绝对生物利用度分别为 33.0%、26.2% 和 21.3%，相对生物利用度分别为 86.7%、68.9% 和 56.0%。
• 口服溶液处置模型和参数：通过对口服溶液 PK 数据的分析，确定了二室模型为最佳拟合模型，并得到相关 PK 参数，如渗透速率常数（kp?）为 19.4/h 等。
• PK 曲线反卷积以设计目标溶出度：利用 Loo-Riegelman 方法对 PK 曲线进行反卷积，得到各剂型的吸收分数曲线，以此确定最终体外溶出测试的目标溶出度。
• 体外溶出测试条件：初步溶出方法对 Medium 和 Slow 片剂的体内性能预测不佳，经过优化，最终确定采用 pH 6.4 的磷酸盐缓冲液、50 rpm 的桨法以及将片剂研磨成碎粒的体外溶出测试条件。
• 体外溶出建模：选择 Polli 模型进行 IVIVC 建模，该模型能较好地拟合溶出数据，且仅需拟合一个参数（kd?）。
• 片剂溶出曲线卷积：未考虑滞后时间（Tlag?）时，预测的 PK 曲线Cmax?存在高估，因此引入Tlag?和溶出时间缩放因子（Sf?）对模型进行优化。
• 添加滞后时间和缩放因子到 IVIVC：优化后的 IVIVC 模型中，Tlag?分别为 0.635、0.737 和 0.656 h，平均Tlag?为 0.676 h，Sf?通过拟合得到，且各剂型的预测误差均符合 FDA A 级 IVIVC 的要求。
• 评估内部预测性：IVIVC 模型成功预测了 Fast、Medium 和 Slow 伊曲康唑片剂的 PK 曲线，各剂型Cmax?、AUC0?last?和AUC0?inf?的预测误差均小于 15%，平均绝对预测误差小于 10%。
• 敏感性分析和溶出规范：通过敏感性分析确定了溶出安全空间和溶出规范，结果表明该模型对溶出度的变化敏感，且与体内数据相符，支持模型的有效性。

研究结论和讨论部分指出，本研究成功开发并验证了伊曲康唑 SDD 的 FDA A 级 IVIVC 模型，这在相关研究领域尚属首次。HPMCAS 等级是影响药物释放速率、释放程度和 PK 曲线的关键因素，HPMCAS-L 比 HPMCAS-M 能提供更快、更高的溶出度，以及更高的体内Cmax?和 AUC。最终的体外溶出测试是基于观察到的反卷积药代动力学曲线开发的，且 Fast、Medium 和 Slow 片剂的生物利用度均高于市售的 Sporanox 胶囊。IVIVC 模型采用直接基于微分方程的方法，仅需一个时间缩放因子和Tlag?，提高了模型的可信度。不过，研究也存在一定的局限性，如对体内 ASD 溶出的理解不足、体外溶出方法尚未标准化等。但总体而言，该研究为更好地理解 ASD 的体内外性能提供了重要参考，有望推动相关领域的进一步发展。