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这篇综述聚焦 IgA 肾病，探讨新旧皮质类固醇治疗效果，为临床治疗提供重要参考。
引言
IgA 肾病（IgAN）是一种独特的病理实体，其特征为肾小球免疫球蛋白 A（IgA）沉积 。在儿童时期，IgAN 很少进展到 5 期慢性肾病，但它是一种慢性疾病，儿童在成年后的几十年里仍有疾病进展风险。发病初期，肾活检后因治疗或急性炎症的自发缓解，儿童估算肾小球滤过率（eGFR）会有所改善，随后进入平台期，接着呈线性下降，和成人患者类似。因此，IgAN 需要专业治疗，同时应避免儿童不必要地接触有毒药物。
糖皮质激素（CS）几十年来一直是 IgAN 治疗的重要手段，但其针对 IgAN 发病机制的精细分子机制尚未完全明确。过去的治疗方案多基于成人研究，如 20 世纪的治疗方案及 KDIGO 2012 指南建议，对经 3 - 6 个月肾素 - 血管紧张素系统阻断（RASB）后仍有严重蛋白尿（>1 g / 天）的成人和儿童，进行 6 个月的 CS 治疗。但这些方案在新千年的随机对照试验（RCTs）中受到质疑，新试验强调了 RASB 联合治疗及不良事件的重要性。
STOP-IgAN 和 TESTING 试验
STOP-IgAN 试验根据 eGFR 采用两种皮质类固醇 - 免疫抑制（CS/IS）方案治疗 3 年，并与全面支持治疗（SUP）对比。结果显示，甲基强的松龙脉冲方案组达到完全蛋白尿缓解（<0.3 g / 天）的患者多于 SUP 组，但对 eGFR 无保护作用。试验中，CS/IS 组和安慰剂组都有较高的不良事件发生率，CS/IS 组的一些严重不良事件（SAEs），如糖耐量受损和肥胖更为常见。试验结束 10 年后，也未观察到对 eGFR 下降或 5 期慢性肾病（CKD 5）的长期益处。
TESTING 试验最初使用口服 CS 方案（0.6 - 0.8 mg/kg/ 天的甲基强的松龙，6 - 9 个月逐渐减量）与 RASB（安慰剂）对比，因 CS 组 SAEs 过多（主要是感染，包括 2 例死亡）而提前终止，未得出结论。后来，TESTING 试验调整了甲基强的松龙剂量，并添加了预防肺孢子菌感染的措施。最终结果表明，甲基强的松龙治疗对持续蛋白尿的 IgAN 患者有效，但存在副作用，尤其是感染风险。
NEFIGAN 和 NefIgARD 试验
新型 CS 疗法采用针对肠道相关淋巴组织派尔集合淋巴结的口服 CS 制剂，该部位是半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）的主要产生部位，而 Gd-IgA1 被认为是 IgAN 发病的起始因素。布地奈德（Nefecon）制剂可将药物输送到回盲部附近的空肠远端，此处派尔集合淋巴结丰富。
NEFIGAN IIb 期 RCT 试验显示，使用 Nefecon 治疗 9 个月的 IgAN 患者蛋白尿显著降低，eGFR 稳定。NefIgArd II/III 期研究进一步验证了 Nefecon 的疗效和安全性，9 个月治疗后，Nefecon 组患者尿蛋白肌酐比（UPCR）降低，eGFR 得到显著保护。2 年随访期间，Nefecon 组肾功能恶化程度比安慰剂组减少 50%，蛋白尿持续降低，镜下血尿情况也有所改善。Nefecon 安全性良好，治疗期间出现的严重不良事件（SAEs）与安慰剂组差异不大，多为轻度或中度不良反应。基于这些结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）先后批准 Nefecon 用于治疗成人 IgAN。
全身 CS 和布地奈德靶向释放制剂对蛋白尿和肾功能影响的平行评估
对比 NefIgArd 试验中使用 Nefecon 9 个月和 TESTING 试验中使用口服甲基强的松龙 6 - 9 个月治疗成人 IgAN 的结果。虽然两项试验的人群和设计不同，但患者基线蛋白尿和 GFR 的中位数相似。
在蛋白尿方面，甲基强的松龙起效快，3 - 6 个月蛋白尿降低 50% ；Nefecon 在 6、9、12 个月时，蛋白尿分别降低 17%、30%、50%，24 个月时维持 40% 的降低幅度。两种治疗方案的最大抗蛋白尿效果相似，1 - 2 年的长期效果也相近，蛋白尿均降低 40% 左右。
在肾功能方面，Nefecon 和甲基强的松龙在 3 - 6 个月时均使 GFR 有所增加，之后 2 年 GFR 均呈下降趋势。Nefecon 组 2 年 GFR 损失为?6 ml/min/1.732 ，甲基强的松龙组 3.5 年中位随访期内 GFR 损失为?2.5 ml/min/1.732/ 年 。
基因研究对治疗选择的启示
通过全基因组关联研究（GWAS）发现，IgAN 具有很强的遗传相关性，已确定了 30 多个风险位点，涉及主要组织相容性复合体（MHC）、黏膜 IgA 产生相关基因、免疫反应及补体系统等。其中，C1GALT1 和 C1GALT1C1 基因影响 IgA 的半乳糖基化，在欧洲人和东亚人中对循环 Gd-IgA1 水平的影响程度不同。
进一步研究通过分析蛋白质 - 蛋白质相互作用，确定了多个与 IgAN 发病机制相关的通路，如应激防御、免疫反应、细胞因子介导的信号传导等。糖皮质激素可通过与糖皮质激素受体（GR）结合，调节这些通路中相关基因的转录。同时，研究还发现了一些可被现有药物靶向的蛋白，以及新的潜在药物靶点，如 APRIL 及其受体 TACI、补体因子 H（CFH）等。基于 GWAS 结果建立的全基因组多基因风险评分（GPS），与疾病风险、发病年龄和血尿相关，未来有望用于指导治疗选择。
Nefecon 对生物标志物的影响
随着对 IgAN 免疫发病机制的深入了解和药物研发，寻找能够反映治疗效果的生物标志物成为研究热点。传统生物标志物如血清总 IgA、血清 Gd-IgA1 等，在预测疾病进展方面的作用仍在评估中，且在治疗临床试验中应用较少。
NEFIGAN 试验对多种免疫和炎症生物标志物进行了研究，结果显示 Nefecon 不仅对肠道黏膜有直接作用，减少完整性标记物脂肪酸结合蛋白 2（FABP2）的释放，还对产生 IgA 的浆细胞有免疫调节作用，降低血清总 IgA、分泌型 IgA 以及抗麦醇溶蛋白和抗酪蛋白循环 IgA 水平。此外，Nefecon 还能减少多种免疫复合物和细胞因子，表明其可直接作用于肠道相关淋巴组织，调节发病级联反应。相比之下，全身用 CS 对特定生物标志物的影响研究较少，部分小型研究结果也不尽相同。
IPNA 临床实践建议
国际儿科肾脏病协会（IPNA）临床实践建议目前仅认可全身用糖皮质激素治疗儿童 IgAN。由于缺乏大规模对照试验，无法确定糖皮质激素的最佳适应症、剂量和疗程。但基于儿科肾病学家的经验，建议对持续蛋白尿（UPCR 0.5 - 1 mg/mg（50 - 100 mg/mmol），经 3 个月 RASB 治疗无效；若 UPCR >1 mg/mg（100 mg/mmol），则 RASB 治疗 4 周无效）且具有活跃 MEST-C 评分（M1、E1、S1 中至少一项伴有足细胞病变、C1）的儿童，采用成人方案的口服或静脉注射甲基强的松龙进行 4 - 6 个月的治疗。对于急性起病且肾功能下降（eGFR <90 mL/min/1.732和 / 或 PCR >1 mg/mg，伴有严重活跃 MEST-C 评分）或新月体型 IgAN（C2）的儿童，建议及时使用糖皮质激素，C2 型无论蛋白尿情况，均建议使用静脉糖皮质激素。
KDIGO 2024 未来建议概述
KDIGO 2024 临床实践指南将治疗的蛋白尿阈值降低至≥0.5 g / 天 ，目标是将蛋白尿降低至低于 0.3 g / 天。建议对有疾病进展风险的 IgAN 患者采用双靶向治疗，一方面预防或减少免疫复合物介导的肾小球损伤，另一方面通过生活方式改变和药物治疗（如 RASB、双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i））限制现有损伤对肾小球丢失和高滤过的影响。指南推荐使用针对肠道黏膜免疫系统的 CS（Nefecon）或全身 CS 来对抗免疫介导的损伤，更倾向于肠道黏膜作用的 CS，因为 Nefecon 可降低致病形式的 Gd-IgA1 水平。
儿童 IgAN 目前和未来 CS 治疗的最终考虑
目前，全身 CS 是儿童 IgAN 的唯一可用治疗方法，但儿科领域对靶向肠道黏膜的布地奈德（Nefecon）兴趣浓厚，因其在治疗哮喘和肠道炎症性疾病方面应用多年，Nefecon 制剂能精准作用于派尔集合淋巴结。预计 Nefecon 将扩展用于儿童 IgAN 治疗，有望减少全身类固醇暴露和不良事件，同时保护蛋白尿和肾功能。未来，多水平治疗可能成为趋势，包括使用 DEARA、SGLT2i 等药物，还可能引入抗 TNF 超家族细胞因子（如抗 APRIL 和抗 BAFF）或补体激活抑制剂，为儿童 IgAN 的治疗带来新希望。
