新型前列腺癌靶向放射性配体225Ac 标记的 LNC1011 的突破性研究

为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），研究人员开发225Ac 标记的 LNC1011，疗效优于 PSMA-617。

　　前列腺特异性膜抗原（PSMA）放射性配体疗法（PRLT）已成为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一种有前景的选择。用⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 诊疗对标记的放射性配体已分别在临床上广泛用于诊断和治疗。本研究旨在开发一种新型的 PSMA 靶向放射性配体 LNC1011，用 α 发射体²²⁵Ac 进行放射性标记，以优化药代动力学特性，并评估其在前列腺癌靶向 α 治疗（TAT）中的潜力。

方法：LNC1011（Dan-PSMA）是在 PSMA 结合配体的基础上添加丹磺酰化氨基酸合成的。进行了系统的放射化学分析，以确认 [²²⁵Ac] Ac-LNC1011 合成和放射性标记成功。在 PSMA 阳性的 PC3-PIP 肿瘤细胞中进行细胞摄取和竞争结合试验，以评估结合亲和力和 PSMA 靶向特异性。通过给健康小鼠和接种 PC3-PIP 异种移植瘤小鼠模型注射 [²²⁵Ac] Ac-LNC1011，进行生物分布研究，以表征药代动力学特性和肿瘤摄取情况。开展放射性配体治疗研究和最大耐受剂量（MTD）测定，以系统评估 [²²⁵Ac] Ac-LNC1011 的治疗效果和安全性。

结果：[²²⁵Ac] Ac-LNC1011 成功放射性标记，放射化学纯度大于 97%，在 96 小时内具有高稳定性（放射化学纯度大于 96%）。LNC1011 对 PSMA 的高结合亲和力（IC₅₀ = 16.28 nM）与 PSMA-617（IC₅₀ = 27.93 nM）相当。生物分布研究证实，[²²⁵Ac] Ac-LNC1011 的血液消除半衰期（T_1/2z = 13.4 ± 0.57 小时）适中，处于 [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617（T_1/2z = 5.19 ± 0.12 小时）和 [²²⁵Ac]Ac-PSMA-EB-01（T_1/2z = 25.18 ± 2.78 小时）之间的优化水平。此外，[²²⁵Ac] Ac-LNC1011 在注射后 1 小时的肿瘤摄取率高达 38.28 ± 10.04% ID/g。特异性摄取逐渐增加，在 24 小时达到峰值（80.57 ± 3.00% ID/g），并在注射后 72 小时仍保持较高水平（50.58 ± 5.37% ID/g）。靶向 α 治疗结果显示，单剂量注射 1 μCi 和 0.5 μCi 的 [²²⁵Ac] Ac-LNC1011 与 0.5 μCi 的 [²²⁵Ac] Ac-PSMA-617 一样，能完全抑制 PC3-PIP 肿瘤生长。在 0.1 μCi 剂量水平下，[²²⁵Ac] Ac-LNC1011 出现部分缓解，给药 20 天后发现复发。相比之下，相同条件下用 0.1 μCi [²²⁵Ac] Ac-PSMA-617 治疗的小鼠，肿瘤抑制不完全。

结论：[²²⁵Ac] Ac-LNC1011 成功放射性标记，具有高放射化学纯度和稳定性。与 PSMA-617 相比，[²²⁵Ac] Ac-LNC1011 的肿瘤摄取和滞留显著改善，在前列腺癌靶向 α 治疗中显示出比 [²²⁵Ac] Ac-PSMA-617 更好的治疗效果。