FAPI 放射性药物剂量优化：提升肿瘤诊疗效能的关键突破

为解决 FAPI 靶向放射性药物的问题，研究人员开展剂量递增研究，发现精准给药可优化其药代动力学，意义重大。

　　

一、研究背景

在癌症治疗的广阔领域中，寻找高效且精准的治疗手段一直是科研人员不懈追求的目标。成纤维细胞活化蛋白 α（Fibroblast Activation Protein α，FAPα 或 FAP）作为一个在肿瘤微环境中过度表达的细胞表面蛋白，引起了众多研究者的关注。它就像肿瘤生长的 “帮凶”，不仅在癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts，CAFs）表面大量存在，还在部分实体肿瘤的细胞膜上现身，这使得它成为癌症诊断和治疗的理想靶点，尤其是在放射性药物治疗领域，FAPI（Fibroblast Activation Protein Inhibitors，成纤维细胞活化蛋白抑制剂）靶向放射性药物展现出了巨大的潜力。

然而，理想很丰满，现实却很骨感。FAPI 靶向放射性药物在实际应用中面临着诸多挑战。在众多器官中，它们有着较高的摄取量，在肿瘤中的停留时间却很短，而且在血液等背景组织中也有摄取，这就好比在黑暗中寻找宝藏时，手电筒的光不仅照亮了宝藏，还照亮了周围许多无关的地方，干扰了对宝藏的定位。

这些问题严重影响了 FAPI 靶向放射性药物的疗效。在 PET 成像中，血液的信号会降低图像的对比度，就像照片被蒙上了一层雾，使得肿瘤的成像不够清晰；在治疗方面，血液中的高摄取会减少到达肿瘤部位的药物剂量，降低治疗效果。而且，血液中存在的可溶性 FAP（sFAP，soluble FAP），也会与肿瘤细胞表面的 FAP 竞争药物结合位点，进一步影响药物的靶向特异性。因此，如何提高肿瘤摄取和肿瘤与背景的比值，优化 FAPI 靶向放射性药物的药代动力学，成为了亟待解决的问题。

为了攻克这些难题，来自瑞士伯尔尼大学医院、印度全印医学科学研究所等机构的研究人员，在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上发表了一项重要研究，旨在探索 FAPI 靶向放射性药物的最佳应用策略，为癌症治疗带来新的希望。

二、研究方法

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在实验模型方面，选用人类前列腺癌细胞系 PC3 和前列腺癌患者来源的癌症相关成纤维细胞系 CAF（hTERT PF179T CAF），构建了 PC3 荷瘤小鼠模型用于生物分布和 PET/CT 研究。在检测技术上，使用了放射性标记技术，将 DOTA.SA.FAPI 等五种 FAPI 配体用镓 - 68（68Ga）标记，并通过反相高效液相色谱（RP-HPLC）和放射性薄层色谱（radio-TLC）进行质量控制。利用 PET/CT 扫描获取荷瘤小鼠的影像学数据，同时采用 RNA 提取、实时定量 PCR（qPCR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）等方法，分别对器官和血液中的 FAP 表达进行定量分析。另外，还进行了体内选择性竞争实验，研究 DPP4 和 PREP 对 FAPI 放射性示踪剂选择性的影响。

三、研究结果

1. 放射性标记与质量控制：FAPI 配体成功与镓 - 68 标记，放射化学纯度大于 98%，且未形成胶体。不同 FAPI 放射性示踪剂的脂溶性（logDoctanol/PBS?pH7.4?）有所差异，如[68Ga]Ga-DOTA.SA.FAPI 的logDoctanol/PBS?pH7.4?值为 - 3.4±0.03 。
2. 代谢稳定性：通过对血浆样本的 HPLC 分析发现，血液中的循环放射性主要由完整的放射性示踪剂组成，这表明 FAPI 放射性示踪剂在体内具有良好的稳定性。
3. 生物分布与剂量递增研究：在 PC3 小鼠的剂量递增研究中，发现 350 - 600 pmol 剂量的放射性示踪剂能使肿瘤摄取达到最高（12 - 19% IA/g）。当剂量增加到 1000 pmol 时，肿瘤摄取显著降低，如[68Ga]Ga-DOTA.SA.FAPI 等放射性示踪剂的肿瘤摄取相对于最大值分别下降了 0.3 - 0.8 倍 。同时，随着放射性示踪剂剂量增加，血液摄取显著降低，在 10 pmol 时，血液摄取较高（单体约 9% IA/g，二聚体约 20% IA/g），到 600 - 1500 pmol 时，单体降至约 1% IA/g，二聚体降至 2 - 5% IA/g 。此外，单体在肿瘤与血液、肿瘤与胰腺的比值上表现更优，具有更高的对比度。
4. PET/CT 成像：PET/CT 成像结果与生物分布数据高度吻合，清晰地显示了每种化合物达到最大肿瘤摄取的最佳注射剂量。同时，也直观地展示了血液摄取减少的区域，以及注射剂量超过 1000 pmol 时药代动力学的变化。
5. FAP 表达分析：定量 PCR 显示，在 PC3 小鼠和健康小鼠的骨骼、肿瘤、胰腺、唾液腺和骨髓等器官中，FAP 转录水平较高。ELISA 检测发现，人 FAP 水平在 CAF 培养基中比小鼠和人血浆中低 6 个数量级，小鼠 PC3 和健康小鼠血浆中的 sFAP 水平相当，而人血浆中未检测到 FAP，但确认了人血浆中存在 sFAP 。
6. 体内选择性研究：在体内选择性研究中，与[68Ga]Ga-DOTAGA.Glu.(FAPI)2?共注射 500 pmol 的 DOTAGA.Glu.(FAPI)2?，能降低所有器官的背景摄取，而与 PREP 和 DPP4 抑制剂共注射则未导致背景摄取降低。此外，在 PC3 小鼠中，与 PREP 和 DPP4 抑制剂共注射 600 pmol 的[68Ga]Ga-DOTAGA.Glu.(FAPI)，对肿瘤摄取和整体药代动力学没有影响。
7. 临床研究：在对患者的临床研究中，发现较低注射剂量的[68Ga]Ga-DOTA.SA.FAPI 会使病变和 FAP 表达的健康器官有较高摄取，而较高注射剂量则显著降低非靶器官的摄取，如胰腺和唾液腺的 SUVmax 值显著下降（胰腺：span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001；唾液腺：span data-custom-copy-text="\(p0.003\)"p<0.003 ），但病变摄取在低剂量和高剂量之间没有显著差异。

四、研究结论与讨论

这项研究通过对五种 FAPI 放射性示踪剂的广泛剂量递增研究，突出了精确给药的重要性。研究结果表明，实现最佳的体内性能不仅取决于血液中 sFAP 的存在，还与放射性示踪剂的给药剂量密切相关。合适的剂量可以在增加肿瘤摄取的同时，降低其他器官和血液中的背景摄取，提高肿瘤与背景的比值，优化 PET 成像效果，减少对健康组织的辐射暴露，从而增强治疗效果。

此外，研究还发现 FAP 阳性器官的摄取模式以及 sFAP 对药物药代动力学的影响。FAP 阳性器官在给药剂量超过 100 pmol 时会出现阻断模式，解释了低注射剂量时的非特异性结合和高背景摄取现象。同时，sFAP 的存在虽然给预测 FAPI 放射性药物在体内的行为带来了挑战，但也为优化给药策略提供了方向。

该研究首次全面评估了 sFAP 水平对 FAPI 放射性药物药理性能的影响，为在治疗效果和背景分布之间找到平衡提供了新的见解。然而，研究也存在一定的局限性，如未对二聚体进行更深入的人体研究。未来的研究可以进一步探索不同类型肿瘤中 FAPI 放射性药物的最佳给药方案，以及如何更好地克服 sFAP 等因素带来的影响，为癌症的精准诊断和治疗提供更有力的支持。

总的来说，这项研究为 FAPI 靶向放射性药物的临床应用提供了重要的理论依据和实践指导，有望推动癌症诊疗技术的进一步发展，为广大癌症患者带来新的曙光。