临床药理学：重塑药物研发之路

为提升药物研发效率，研究人员探究临床药理学在药物研发中的作用，发现其意义重大且前景广阔。

　　在药物研发的漫长历程中，每一款新药的诞生都如同一场艰辛的冒险。传统药物研发常常面临诸多困境，比如在早期阶段，由于对药物在人体内的行为了解不足，许多研发项目盲目推进，耗费了大量的时间和资金，却在后期才发现药物疗效不佳或安全性存在问题，导致研发失败。同时，随着生物医药领域的发展，对创新药物的需求日益增长，如何更高效地开发出安全有效的药物成为了亟待解决的问题。在这样的背景下，临床药理学应运而生，它肩负着优化药物研发过程的重任，成为了推动药物研发前进的关键力量。

来自 Parexel International GmbH（柏林，德国）、Parexel International UAB（维尔纽斯，立陶宛）和 Parexel International Limited（英国阿克斯布里奇）的研究人员 Matthias Kruse、Simona Stankeviciute 和 Sheryl Perry 针对临床药理学在药物研发中的作用展开研究。他们的研究成果发表在《European Journal of Clinical Pharmacology》上，为我们揭示了临床药理学在药物研发旅程中的重要性以及未来的发展趋势，为药物研发的优化提供了重要的理论依据和实践指导，有助于提高药物研发的成功率，加速新药的上市进程，使更多患者能够受益于创新药物。

在研究方法上，研究人员主要采用了文献综述、数据分析和案例研究的方法。通过对大量已发表的相关文献进行系统梳理，获取临床药理学在药物研发各阶段的应用情况、存在的问题及解决方案等信息；对 Pfizer 等机构的相关数据进行分析，挖掘药物研发失败的原因以及药代动力学（PK）和药效动力学（PD）等因素与药物研发成功的关联；同时，结合生物等效性评估、阿尔茨海默病药物研发等实际案例，深入探讨临床药理学在药物研发中的具体作用和应用效果。

下面来具体看一下研究结果。

1. 临床药理学概述：临床药理学是研究药物在人体内的作用及最佳临床应用的学科，主要包含药代动力学（PK，研究药物在体内的运动过程）和药效动力学（PD，研究药物对机体功能的影响）两部分。将 PK 和 PD 整合到模型中，能够描述特定给药方案下药物效应随时间的变化。这为药物研发提供了关键的理论基础，有助于理解药物在体内的行为机制，是后续研究的重要前提。
2. 临床药理学研究的范畴：临床药理学研究涵盖多种类型，包括首次人体（FIH）单剂量递增 / 多剂量递增研究、机制验证（PoM）/ 概念验证（PoC）研究、食物影响研究、药物相互作用研究等。不同研究针对特定人群，在药物研发周期的不同阶段开展。这些研究并非对每种药物都必需，药物的理化性质决定了具体的研究需求。例如，单克隆抗体因其特性，无需进行肾或肝损伤患者的研究。这表明临床药理学研究具有很强的针对性和灵活性，能够根据药物的特点进行合理设计。
3. PK 和 PD 的重要性：对 44 个药物研发项目的数据分析发现，药物研发失败的主要原因之一是疗效不足，而对 PK/PD 基本原理的综合理解，即作用部位的暴露、靶点结合和功能药理活性的表达（“生存三大支柱”），能够决定候选药物在 II 期试验中的存活可能性，并提高进入 III 期试验的机会。这充分说明了 PK 和 PD 在药物研发早期评估中的关键作用，为药物研发决策提供了重要依据。
4. PK 和 PD 数据的应用：在药物研发早期，安全性和疗效信息有限，PK 和 PD 数据成为了解药物体内行为和靶点结合的重要工具。合适的研究设计对于获取高质量的 PK 和 PD 数据至关重要，早期识别影响药物浓度和药理学的因素，有助于优化研究设计和与监管机构的沟通。此外，PK 在仿制药生物等效性评估中起着关键作用，通过建立生物等效性，可节省资源，避免重复研究。这体现了 PK 和 PD 数据在药物研发不同阶段的重要应用价值，为药物研发的高效进行提供了有力支持。
5. 剂量确定与优化：剂量确定是一个迭代过程，需要综合考虑非临床数据、安全性、PK、PD 和疗效数据，并借助建模和模拟技术进行预测。美国食品药品监督管理局（FDA）强调合理剂量依据的重要性，鼓励在肿瘤学药物研发早期基于靶点结合而非仅基于毒性确定给药方案。这表明剂量确定和优化需要多方面因素的综合考量，临床药理学在其中发挥着不可或缺的作用，能够确保药物在安全有效的前提下进行合理使用。
6. 生物标志物的作用：生物标志物是临床有意义终点的间接测量指标，虽然其可靠性存在一定问题，但经过验证的生物标志物可加速药物研发。例如，在阿尔茨海默病药物研发中，生物标志物的应用使得阿杜卡那单抗获批。FDA 也在积极讨论多种疾病的生物标志物应用。这充分说明了生物标志物在药物研发中的重要性，为药物研发提供了新的视角和途径。
7. 模型引导药物研发（MIDD）：许多监管机构接受基于模型的分析作为文件提交的一部分，但 MIDD 在监管决策中的整合程度存在差异。国际人用药品注册技术协调会（ICH）启动了 MIDD 讨论小组，旨在统一新药疗效和安全性的模型评估方法。FDA 和欧洲药品管理局（EMA）也在积极推进 MIDD 相关工作。这表明 MIDD 在药物研发中的应用越来越受到重视，有望成为未来药物研发的重要发展方向，提高药物研发的科学性和规范性。
8. 临床药理学研究的趋势：早期临床试验设计呈现更高的整合性和复杂性，药物研发者希望更早地在患者中测试药物，但这也带来了一些问题，如数据不匹配和生物标志物过度解读。MIDD 方法有助于整合多源数据，支持药物研发决策和注册互动。剂量个体化在现代医疗中愈发重要，尤其在肿瘤学领域，相关工具可辅助剂量决策。这展示了临床药理学研究的发展趋势，为药物研发的未来发展提供了方向和思路。
9. 人工智能（AI）的影响：AI 在药物研发中应用广泛，可用于分析大量数据、指导试验设计、提高临床试验效率等。FDA 和 EMA 都认可 AI 的潜力，但也关注其存在的问题，如算法偏差和数据安全。AI 还可用于优化剂量和进行 PK/PD 建模。这表明 AI 作为一种新兴技术，将为药物研发带来巨大的变革和机遇，但同时也需要解决相关的问题，确保其安全、可靠地应用。

研究结论和讨论部分指出，临床药理学是现代药物研发的核心学科，其应用和计算建模技术显著提升了药物研发效率。剂量选择和优化离不开临床药理学家的贡献。AI/ML 等新兴技术的广泛应用有望从根本上改变未来药物研发的模式，同时剂量个体化也将随着对患者和疾病特征的深入了解而不断发展。临床药理学家在药物研发团队中起着不可或缺的作用，他们需要紧跟时代发展，掌握新工具和方法，推动药物研发的进步。这项研究为药物研发领域的专业人士提供了全面而深入的见解，为未来的药物研发工作指明了方向，对提高药物研发效率、加速新药上市、改善患者治疗效果具有重要的意义。