孕期抗逆转录病毒药物暴露与先天性异常风险的深度探究

为评估胎儿暴露于抗逆转录病毒药物（ARVs）后先天性异常风险，研究人员分析相关数据，证实部分关联，意义重大。

　　在全球范围内，HIV 感染的阴霾一直笼罩着公共健康领域。2022 年，超过 3800 万人正与 HIV 病毒顽强抗争，其中有 130 万是孕期女性。母婴传播是 HIV 传播的重要途径之一，而抗逆转录病毒药物（Antiretroviral drugs，ARVs）在孕期的使用，犹如一把 “双刃剑”。一方面，它能有效抑制 HIV 病毒，将母婴传播（mother-to-child transmission，MTCT）风险降低至 1% 以下，拯救无数新生命；另一方面，其对胎儿的潜在不良影响却如乌云般，始终让人们心存忧虑。此前多项研究 “捕捉” 到一些先天性异常信号，比如齐多夫定（ZDV）暴露后出现尿道下裂、先天性心脏缺陷；依非韦伦（EFV）或多替拉韦（DTG）暴露后可能出现神经管缺陷等。但这些研究结果 “众说纷纭”，相互矛盾，使得这一领域的研究迷雾重重。为了驱散这片迷雾，来自欧洲多个研究机构的科研人员携手合作，在《European Journal of Clinical Pharmacology》发表了重要研究成果，为这一复杂问题带来了新的曙光。

这项研究的 “幕后英雄” 们来自欧洲的多个科研单位，包括 Inserm U1295、CHU de Toulouse、University of Ulster 等。他们以 EUROmediCAT 中央数据库为 “战场”，展开了一场严谨的病例 / 非病例研究。该数据库如同一个庞大的信息宝库，收纳了 17 个欧洲国家超过 1300 万例出生相关数据，涵盖活产、20 周及以后的死胎、因胎儿异常终止妊娠（TOPFA）等信息，为研究提供了坚实的数据支撑。

研究人员采用了一系列关键技术方法。首先，他们对数据库中的数据进行严格筛选，根据国际疾病分类（ICD9 和 ICD10）及 EUROCAT 分类标准，精准挑选出主要先天性异常病例，并排除了暴露于已知致畸药物及仅存在轻微先天性异常的案例。接着，通过文献回顾，梳理出此前研究报道的先天性异常与 ARVs 暴露的关联信号，为后续分析 “指明方向”。在数据处理阶段，运用统计分析软件（SAS? version 9.4），计算报告比值比（ROR）及其 95% 置信区间，并针对登记中心和母亲年龄进行调整，以此评估 ARVs 暴露与先天性异常之间的关系。

下面来看看具体的研究结果。在数据库 “挖掘” 中，研究人员发现，1995 - 2019 年间，173 例胎儿在子宫内暴露于 ARVs 后出现主要先天性异常。这些病例大多来自法国、意大利和西班牙。暴露于 ARVs 的孕妇中，HIV 感染是最常见的合并症，同时也有乙肝、肥胖、丙肝等情况。多数暴露发生在孕早期，且使用的 ARVs 多为三联疗法。先天性心脏缺陷、染色体异常、肢体缺陷以及泌尿系统和神经系统先天性异常是主要的异常类型。

在信号分析环节，研究人员对之前文献中提及的 5 个信号进行验证。主要分析结果令人瞩目：胎儿暴露于 ZDV 与先天性心脏缺陷之间的关联得到确认，调整后的报告比值比（aROR）为 3.66（95% CI [1.63 - 8.23]）。17 例先天性心脏缺陷病例均为活产，部分伴有非心脏异常。此外，虽有 2 例尿道下裂在 ZDV 暴露后出现，2 例肢体缺陷在阿扎那韦（ATV）暴露后出现，但由于数量过少，无法进行统计分析。同时，在整个数据集中，未发现 EFV 或 DTG 暴露后出现神经管缺陷，也未发现 ATV 暴露后出现皮肤缺陷。

在信号检测分析中，研究人员在 Bonferroni 校正前发现了一些潜在信号。比如，拉米夫定（3TC）暴露后出现先天性心脏缺陷；达芦那韦（DRV）暴露后出现神经系统先天性异常；替诺福韦（TDF）、恩曲他滨（FTC）和洛匹那韦（LPV）暴露后出现多指畸形。然而，经过 Bonferroni 校正，这些信号不再具有统计学意义。

在研究结论与讨论部分，此次研究意义非凡。一方面，它证实了先天性心脏缺陷与胎儿暴露于 ZDV 之间的关联，这一结果虽与部分美国研究相悖，但由于本研究基于人群的先天性异常登记数据，可靠性更高。不过，ZDV 暴露与心肌病的关联可能源于线粒体毒性，其与先天性心脏缺陷的关系还需深入探索。另一方面，信号检测分析发现的潜在信号，虽经校正后无统计学意义，但仍值得密切关注。这些信号涉及的药物，如 TDF、FTC、3TC、LPV 和 DRV，其对胎儿发育的影响可能极为严重，未来需开展更多药物流行病学研究，评估它们的致畸风险。

总的来说，这项研究为孕期 ARVs 使用与先天性异常风险的关系研究提供了重要依据，让人们对这一复杂问题有了更深入的理解，有助于优化 HIV 感染孕妇的孕期监测策略，为母婴健康保驾护航。它就像一盏明灯，在这片充满未知的研究领域中，照亮了前行的道路，指引着后续研究不断深入探索，为解决这一全球性的健康难题带来了新的希望和方向。