低剂量秋水仙碱与维生素 K 拮抗剂联用：慢性冠心病患者的凝血影响研究

为探究低剂量秋水仙碱与维生素 K 拮抗剂（VKAs）是否存在药物相互作用，研究发现二者联用无显著影响，意义重大。

　　心血管疾病（CVD）是全球范围内导致死亡的主要原因之一。尽管有初级和次级预防策略，但其发病率和死亡率仍然居高不下。近年来，研究发现低剂量（0.5mg / 天）秋水仙碱可显著降低冠心病患者主要不良心血管事件风险，欧洲和美国指南也推荐在冠心病患者中使用秋水仙碱。然而，约 10 - 15% 的冠心病患者同时接受抗凝治疗，其中 24% 使用维生素 K 拮抗剂（VKAs）。秋水仙碱在体外可抑制 CYP2C9 酶，而该酶是 VKAs 代谢的主要酶，此前有病例报告提示二者联用可能影响抗凝效果，但缺乏临床研究验证。因此，开展此项研究意义重大，它能为临床用药提供重要参考，帮助医生更安全、有效地为患者制定治疗方案。

荷兰的研究人员对 “低剂量秋水仙碱用于心血管疾病二级预防 2（LoDoCo2）” 试验进行了子分析。LoDoCo2 试验是一项 2014 - 2019 年在荷兰和澳大利亚开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在探究 0.5mg 秋水仙碱每日一次对慢性冠心病综合征患者的疗效。本次子分析选取了荷兰三家医院中使用 VKAs 的患者，这些患者接受了醋硝香豆素或苯丙香豆素治疗（荷兰不使用华法林）。研究的主要结果是患者开始或停止使用秋水仙碱后第一个月内国际标准化比值（INR）的变化，次要结果包括 VKAs 每日剂量的变化以及治疗范围内时间（TTR）的变化。TTR 通过 Rosendaal 方法测定，即利用线性插值法估计实际处于治疗范围内的天数，治疗性 INR 根据不同适应症定义为 2.0 - 3.0 或 2.5 - 3.5 。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，对已有的 LoDoCo2 试验数据进行筛选和二次分析，选取符合条件的使用 VKAs 的患者数据；其次，收集患者的 INR 和 VKA 剂量数据，这些数据来源于参与医院的血栓服务部门，属于常规医疗记录；最后，运用配对 T 检验对患者 INR、VKA 剂量和 TTR 的变化进行统计分析，并按照性别、VKA 类型、年龄和相互作用药物数量进行分层分析 。

研究结果如下：

• 开始使用秋水仙碱后 INR 的变化：在开放标签导入期开始使用秋水仙碱后，57 例有 INR 测量数据的患者中，未观察到 INR 的显著变化。导入期前最后测量的平均 INR 为 2.60，导入期内为 2.67，差异为 0.07（95% 置信区间 [CI] - 0.13 至 0.26；p = 0.50）。同时，VKA 平均剂量在导入期前为 2.53mg，导入期内为 2.52mg，差异为 - 0.01mg（95% CI - 0.03 至 0.01；p = 0.35） 。
• 停止使用秋水仙碱后 INR 的变化：停止秋水仙碱治疗（即随机分配到安慰剂组）同样未导致 INR 的显著变化。开放标签秋水仙碱导入期的平均 INR 为 2.70，随机分配到安慰剂组后的平均 INR 为 2.81，差异为 0.11（95% CI - 0.12 至 0.33；p = 0.34）。VKA 平均剂量在导入期为 2.30mg，随机分配到安慰剂组后为 2.29mg，差异为 - 0.01mg（95% CI - 0.03 至 0.01；p = 0.41） 。
• 对治疗范围内时间（TTR）的影响：随机化前一年的 TTR 为 65.8%，使用秋水仙碱治疗的第一年为 73.4%，差异为 7.56%（95% CI - 0.14 至 15.26%；p = 0.05）。安慰剂组也有类似的数值增加，但无统计学意义，随机化前一年 TTR 为 66.5%，研究第一年为 72.5%，差异为 5.98%（95% CI - 0.70 至 12.66%；p = 0.08）。两个组的 VKA 剂量均无显著变化 。
• 极端 INR 值的发生情况：在开始秋水仙碱治疗前 30 天，有 2 例患者 INR 值大于 5.0，开始治疗后为 1 例；开始治疗前有 14 例患者 INR 值低于 2.0，开始治疗后为 11 例。虽然样本量限制了明确结论，但未观察到开始或停止秋水仙碱治疗后极端 INR 值发生情况的明显差异 。

研究结论和讨论部分指出，在本次对 LoDoCo2 试验的子分析中，未发现使用 VKAs 的慢性冠心病患者开始或停止使用低剂量秋水仙碱后，INR、VKA 剂量或 TTR 有显著变化。这表明在使用低剂量秋水仙碱时，可能无需在标准护理之外额外进行 INR 监测。不过，该研究也存在一定局限性，如样本量相对较小，可能无法检测到更广泛人群中的细微影响；临床试验中的患者依从性和 INR 变异性可能与实际临床实践不同；未进行 CYP 酶基因分型；研究未纳入华法林使用者。尽管如此，该研究结果仍具有重要意义，为临床医生在为慢性冠心病合并使用 VKAs 的患者开具秋水仙碱处方时提供了重要参考，在一定程度上消除了对二者药物相互作用的担忧，后续还需更大规模的研究进一步证实这一结论。