综述：PTH1 受体激动剂对骨折风险的影响：一项系统综述和网状 Meta 分析

本文通过系统综述和网状 Meta 分析，发现 PTH1 受体激动剂可有效降低骨折风险，阿巴洛帕拉肽在减少非椎体和髋部骨折方面更具优势。

　　### 一、研究背景
骨质疏松症是一种以骨矿物质密度（BMD）降低、骨结构退化，导致骨折风险增加为特征的骨骼疾病，常被称为 “沉默的疾病”，在全球老龄化人口中尤为突出。据国际骨质疏松基金会（IOF）的欧洲骨质疏松症评分卡（SCOPE）协作项目预测，未来十年，欧盟、英国和瑞士将有超 500 万人受骨质疏松性骨折影响，较 2019 年大幅上升约 25%。且超 50% 的骨质疏松症患者未得到适当治疗，对于骨折高风险患者，有效治疗和监测十分关键。

骨形成药物如阿巴洛帕拉肽（abaloparatide）和特立帕肽（teriparatide），在骨质疏松症管理中意义重大。它们能提高椎体和髋部的 BMD，降低椎体和非椎体骨折风险，已在临床试验、系统综述和网状 Meta 分析（NMA）中得到证实。但过往研究存在局限，缺乏全面的真实世界证据（RWE）研究，随机对照试验（RCTs）不能充分代表广泛的患者群体和临床实践中的患者情况。RWE 能从更广泛人群中获取数据，反映实际临床实践和患者长期结局，对了解药物长期效果、依从性和比较有效性至关重要，有助于指导临床指南制定，改善患者预后。此外，新研究不断涌现，有必要整合这些信息进行新的 NMA，明确 PTH1 受体激动剂在骨质疏松性骨折高风险患者管理中的作用。

二、研究目的

本研究旨在通过系统综述和 NMA，探究所有包含 PTH1 受体激动剂（特立帕肽或阿巴洛帕拉肽）与其他治疗（安慰剂、无治疗或其他积极治疗）对比的研究（RCTs 和 RWE 研究）中，原发性骨质疏松症患者椎体、非椎体、髋部和所有骨折的风险。同时，通过汇总 RCTs 和 RWE 研究中报告的所有不良事件，评估这些药物的总体安全性。

三、研究方法

1. 遵循相关标准：本研究严格按照系统评价和 Meta 分析的首选报告项目（PRISMA），以及纳入卫生保健干预网状 Meta 分析的系统评价报告扩展声明（PRISMA-NMA）进行，研究方案已在 PROSPERO 注册平台注册（RecordID: 558868），并在 Open Science Framework（OSF）平台创建项目，相关材料和资源可通过该平台获取。
2. 明确研究问题：采用 PICOs 格式确定研究问题。P（Population）为原发性骨质疏松症患者，无论是否有骨折史；I（Intervention）为 PTH1 受体激动剂（特立帕肽或阿巴洛帕拉肽）；C（Comparator）为安慰剂、无治疗或其他积极抗骨质疏松治疗（如地诺单抗、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、罗莫索单抗、唑来膦酸）；O（Outcome）主要疗效结局为椎体、非椎体、髋部和所有骨折的发生率，次要安全性结局为根据 MedDRA（英文版 27.1）系统器官分类（SOC）分类的所有不良事件（AEs）。
3. 文献检索：检索从数据库建立至 2024 年 5 月 1 日的 Medline（通过 Ovid）、Cochrane Central 和 Embase 数据库，遵循 PRISMA-Search 和电子检索策略同行评审（PRESS）指南制定检索策略，结合医学主题词（MeSH）和关键词进行检索。同时，对相关文献的参考文献进行手动检索，并联系领域专家补充检索，检索限定为英文研究。检索结果导入 Covidence 软件进行数据管理。
4. 研究选择：由两组独立的评审人员根据标题和摘要，以及全文对所有检索到的文章进行筛选，任何分歧由第三位评审人员解决。纳入标准为：经同行评审的 RCTs 或观察性 RWE 研究，报告椎体、非椎体、髋部或所有骨折发生率作为主要终点，至少包含两组治疗患者，一组接受 PTH-1 受体激动剂，另一组接受安慰剂或其他积极抗骨质疏松治疗。排除标准包括：继发性骨质疏松症相关研究、非原创研究（如病例报告、综述、信件、会议摘要、观点文章）、研究方案，以及信息不完整或不符合特定标准的研究，如未明确双膦酸盐类型、以标准治疗作为对照、将低剂量活性治疗定义为安慰剂组的研究。
5. 数据提取：研究特征由一位独立评审人员根据标准化数据提取表进行提取，另一位评审人员检查。提取内容包括研究相关信息（作者、发表年份、期刊、DOI）、人口统计学信息和治疗相关信息（分组、治疗类型、剂量、随访时间）。疗效数据和安全性数据分别由两位独立评审人员提取，任何分歧通过评审人员间的共识解决，如有缺失信息则联系论文作者获取。
6. 质量评价：使用修订的 Cochrane 随机试验偏倚风险工具（RoB2）评估单个研究的质量，该工具评估随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择五个关键领域，将研究分为低偏倚风险、存在一些问题或高偏倚风险。每个研究由两位评审人员独立评估，分歧通过共识解决。
7. 疗效数据合成策略：针对椎体骨折、非椎体骨折、髋部骨折和所有骨折四个疗效结局分别进行 Meta 分析模型。当至少有两项相似研究可纳入 Meta 分析模型时，按两步进行 NMA：首先进行标准的成对 Meta 分析，仅考虑 PTH1 受体激动剂与安慰剂的直接比较；然后进行结合直接和间接比较的 NMA。在成对 Meta 分析中，采用随机效应模型，通过汇总每组干预中报告的骨折绝对数量，计算合并的 Peto 优势比（OR）和 95% 置信区间（CI），使用 Q 检验评估异质性并通过I2量化。在 NMA 中，评估传递性假设，即比较不同干预措施的研究是否足够相似以提供有效的间接推断，通过比较主要结局的潜在效应修饰因素（如性别、年龄、治疗剂量）在不同研究组中的分布来判断。若传递性假设成立，则进行 NMA，假设每个网络有一个单一的异质性参数，并在网络图中呈现可用证据，图中每条边的宽度与每个直接治疗比较的汇总效应方差的倒数成正比。在每个 NMA 模型中，PTH1 类似物作为比较臂，正的 OR 值表示其他治疗相对于感兴趣的 PTH1 类似物骨折风险更高。
8. 统计考虑因素：为避免在 NMA 模型中显示无治疗与安慰剂比较作为间接证据，将安慰剂和无治疗合并为一个比较选项。对于报告多个随访期结局的研究，选择最长随访期的结局进行分析。当研究未直接报告 “所有骨折” 结局时，使用累积发生率最高的结局（椎体、非椎体或髋部）进行分析。当研究某一组事件数为零时，在每组中添加一个事件以计算 OR 及其 95% CI。计算每种干预措施在降低骨折风险方面排名最有效的概率，并使用累积排名曲线下面积（SUCRA）和平均排名确定竞争干预措施的等级，SUCRA 值以百分比表示，反映干预措施成为最佳选择之一的相对概率。使用漏斗图（未在文中报告）和 Egger 回归检验探索潜在的发表偏倚。所有分析使用 R 软件包 “meta”、“netmeta” 及其扩展进行，双侧 P 值≤0.05 被认为具有统计学意义。
9. 安全性数据合成策略：对确定用于疗效分析的同一组研究进行安全性分析，但由于并非所有研究都报告了安全性结局，尤其是 RWE 研究，因此分析主要基于 RCTs。主要分析 “所有 AEs”，并进行一项亚分析，排除 “高钙血症” 这一首选术语（PT），因为高钙血症是 PTH1 类似物已知的不良反应，与药物促进成骨细胞活性，导致骨吸收增加和钙释放到血液中有关。使用 MedDRA 分类将不良事件分组到 SOC，研究包括心脏疾病、胃肠道疾病、全身性疾病和给药部位情况、代谢和营养疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病以及肿瘤等 SOC。对心脏疾病类别中的 PTs 进行亚分层，包括心律失常、冠心病和中风、心力衰竭、血压疾病以及不同定义的主要不良心血管事件（MACEs），如 MACE3 包括心肌梗死（MI）、中风和心血管死亡；MACE4 包括这些事件加心力衰竭；MACE5 进一步扩展到包括心律失常（不包括心悸），中风归类于冠心病和中风。所有 SOC、PT 和补充安全性分析在附录 B 中描述。

四、研究结果

1. 研究特征和偏倚风险评估：通过数据库检索共识别出 7165 篇参考文献，去除重复后，5470 篇根据标题 / 摘要进行资格评估，其中 178 篇进行全文评估，16 篇符合纳入标准。手动检索又确定了 1 篇参考文献，最终共 17 项研究纳入本系统综述和 Meta 分析。17 项研究中，11 项为 RCTs，6 项为观察性 RWE 研究。样本量从 34 到 1,278,296 不等，治疗时长从 12 到 36 个月。研究纳入了 10 种不同治疗方法，包括特立帕肽、阿巴洛帕拉肽、阿仑膦酸钠、唑来膦酸、雷洛昔芬、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、地诺单抗、降钙素和安慰剂 / 无治疗。所有 RWE 研究质量良好至优秀（在 NOS 量表上为 7 - 9/9 星），除 Li 等、Neer 等和 Lindsay 等的研究在相应领域存在一些问题外，RCTs 均被评为低偏倚风险。
2. PTH1 对骨折风险的影响
   • 椎体骨折：11 项研究报告了椎体骨折发生率。成对 Meta 分析显示，特立帕肽和阿巴洛帕拉肽与安慰剂相比，均能显著降低椎体骨折风险。在 NMA 模型中，特立帕肽在预防椎体骨折方面比利塞膦酸钠、地诺单抗、降钙素、雷洛昔芬和安慰剂更有效；阿巴洛帕拉肽比降钙素、雷洛昔芬和安慰剂更有效，且未检测到发表偏倚。
   • 非椎体骨折：11 项研究报告了非椎体骨折发生率。成对 Meta 分析表明，特立帕肽和阿巴洛帕拉肽与安慰剂相比，均可显著降低非椎体骨折风险，且阿巴洛帕拉肽在降低非椎体骨折风险方面优于特立帕肽。在 NMA 模型中，阿巴洛帕拉肽在预防非椎体骨折方面比其他所有治疗方法都更有效，特立帕肽比阿仑膦酸钠和安慰剂更有效，但与利塞膦酸钠相比无差异，同样未检测到发表偏倚。
   • 髋部骨折：9 项研究报告了髋部骨折发生率。仅有 1 项 RCT 报告了特立帕肽与安慰剂的髋部骨折发生率，未显示特立帕肽有显著降低作用，且无 RCT 报告阿巴洛帕拉肽与安慰剂的比较结果。两项 RWE 研究的成对 Meta 分析表明，阿巴洛帕拉肽在降低髋部骨折风险方面优于特立帕肽。在 NMA 模型中，特立帕肽和阿巴洛帕拉肽在降低髋部骨折风险方面与其他治疗方法相比无显著差异，也未检测到发表偏倚。
   • 所有骨折：8 项研究直接报告了所有骨折情况，其他研究使用累积发生率最高的骨折类型进行分析。成对 Meta 分析显示，特立帕肽与安慰剂相比，能显著降低所有骨折风险，且阿巴洛帕拉肽在降低所有骨折风险方面优于特立帕肽。在 NMA 模型中，特立帕肽和阿巴洛帕拉肽均比安慰剂更能显著降低所有骨折发生率，但与其他治疗方法相比无优势，同样未检测到发表偏倚。
   
   
3. PTH1 与其他所有治疗方法的安全性比较：17 项研究中，11 项报告了安全性分析。在所有 AEs 的 NMA 中，安慰剂的 AEs 风险低于特立帕肽和阿巴洛帕拉肽，但排除高钙血症事件后，所有治疗方法（包括安慰剂 / 无治疗）的安全性相似。在严重 AEs 和死亡方面，特立帕肽和阿巴洛帕拉肽与其他治疗方法或安慰剂相比，均未显示出更高风险。在 SOC 特定分析中，特立帕肽和阿巴洛帕拉肽在胃肠道疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、肿瘤以及心脏疾病（包括心律失常、冠心病和心力衰竭）等 SOC 方面，与其他治疗方法或安慰剂 / 无治疗具有相似的安全性。在心血管事件分组分析中，包括 MACE3、MACE4 和 MACE5，未观察到特立帕肽、阿巴洛帕拉肽与其他治疗方法之间存在显著差异，表明 PTH R1 激动剂与其他抗骨质疏松治疗的心血管安全性相当。在一般疾病和给药部位情况的 SOC 中，利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠和安慰剂的安全性略优于特立帕肽和阿巴洛帕拉肽；在代谢和营养疾病的 SOC 中，安慰剂和利塞膦酸钠的代谢和营养相关 AEs 少于特立帕肽，只有安慰剂比阿巴洛帕拉肽更安全，排除高钙血症后，各治疗方法与安慰剂 / 无治疗无差异。

五、讨论

1. 药物疗效分析：本 NMA 全面评估了 PTH1 受体激动剂在骨质疏松症治疗中的抗骨折疗效。研究表明，阿巴洛帕拉肽和特立帕肽在降低椎体、非椎体和髋部骨折风险方面均高度有效，且阿巴洛帕拉肽在减少非椎体和髋部骨折方面比特立帕拉肽更具优势。这一发现意义重大，因为非椎体和髋部骨折与较高的发病率和死亡率相关，是骨质疏松症管理的重点。阿巴洛帕拉肽的优势可能与其独特的受体结合特性有关，它对 PTH1 受体的 RG 构象更具选择性，能诱导更快速和短暂的信号响应，产生更大的合成代谢窗口，促进骨质量和结构改善，尤其在皮质骨部位。此前的研究也证实，阿巴洛帕拉肽在增加腰椎、股骨颈和全髋 BMD 方面比特立帕拉肽更显著，通过三维分析双能 X 线吸收法（DEXA）数据发现，阿巴洛帕拉肽能显著增加皮质体积 BMD，且在皮质体积 BMD 和皮质表面 BMD 的变化上均优于特立帕肽。当然，特立帕肽的抗骨折疗效也不容置疑，其在减少脊柱和非脊柱骨折方面的效果已得到长期验证，在老年患者亚群中同样有效，且在髋部骨折方面也有相关证据支持。此外，近期研究还表明，特立帕肽在非椎体脆性骨折方面的抗骨折疗效优于利塞膦酸钠。
2. 对治疗策略的影响：本研究结果与以往 NMA 结果相互印证并有所扩展，以往 NMA 多关注 BMD 结局，而本研究聚焦于不同骨骼部位的骨折特异性效应，这对治疗策略的制定具有重要意义。当前骨质疏松症管理指南强调根据骨折风险进行分类，以更好地指导治疗干预。对于骨折高风险患者，如骨折后患者，及时给予具有快速强效抗骨折作用的药物至关重要。PTH R1 激动剂相比抗骨吸收药物，能更快速、显著地降低骨折风险。因此，对于髋部和非椎体骨折高风险患者，选择阿巴洛帕拉肽等合成代谢药物可能更为有益。
3. 药物安全性探讨：在安全性方面，本 NMA 主要基于 RCTs 数据，因为除 Tabatabai 等（2024）研究心血管事件外，RWE 研究大多未描述安全性数据。PTH 受体激动剂与安慰剂和其他骨质疏松治疗相比，具有长期确立的安全性。虽然此前动物研究发现高剂量的特立帕肽和阿巴洛帕拉肽会增加大鼠骨肉瘤风险，但动物实验剂量远高于人类常规剂量，且在人类研究中未证实与骨肉瘤存在因果关系，包括广泛的上市后安全性研究（PASS）和本 NMA，均未发现治疗患者中出现骨肉瘤病例。因此，目前对 PTH1 类似物治疗时长的限制可能过于谨慎。高钙血症是 PTH1 类似物的已知不良反应，主要由其促进骨转换，导致血清钙水平短暂升高引起，但阿巴洛帕拉肽的药代动力学特征表明其发生高钙血症的风险较低。通常，与这些药物相关的高钙血症症状轻微且短暂，一般无需常规监测血钙，除非患者存在其他高钙血症风险因素。对于有尿路结石病史或活动性高钙血症的患者，可能需要更密切监测或选择其他治疗方法。在心血管安全性方面，EMA 建议在开始阿巴洛帕拉肽治疗前进行额外心血管预防措施，但 FDA 未作此要求。然而，本 NMA 和其他研究均表明，阿巴洛帕拉肽和特立帕拉肽在心血管安全性上无显著差异，EMA 的建议可能缺乏充分科学依据，可能是基于早期临床观察到的阿巴洛帕拉肽给药后数小时内的短暂体位性低血压和心率增加，但这些现象在特立帕拉肽使用中也有出现，只是程度不同。
4. 研究的优势与不足：本研究的优势在于，Meta 分析整合了多种数据来源，提高了结果的外部有效性。同时，纳入 RWE 研究增强了结果的实用性，是首个纳入 RWE 研究评估 PTH1 受体激动剂预防骨质疏松性骨折疗效的 NMA。安全性分析虽主要基于 RCTs，但使用 MedDRA 分类系统进行了细致分析。然而，研究也存在一些局限性。不同研究在干预措施上存在差异，如特立帕
帕肽的剂量在 20 - 40μg / 天之间，治疗时长也有所不同，这可能影响研究结果。此外，成对 Meta 分析中研究数量有限，限制了敏感性和亚组分析的进行，部分分析因研究数量少而无法开展。本研究还与初始方案略有偏差，未分析治疗对 BMD 的影响，后续将通过纳入更多以 BMD 为主要或次要结局的研究进行补充分析。


六、研究结论



本全面的 NMA 充分证实了 PTH1 类似物在降低不同骨骼部位骨折风险方面的显著益处，表明其在原发性骨质疏松症管理中具有重要作用，尤其适用于骨折高风险患者。尽管长期以来人们对其安全性存在担忧，特别是心血管事件和骨肉瘤风险，但本分析整合最新临床证据，确认其安全性良好。阿巴洛帕拉肽和特立帕拉肽与其他骨质疏松治疗相比，安全性相当，且无心血管风险增加的迹象，因此，在开始阿巴洛帕拉肽治疗时进行心脏评估可能并非必要，这一要求可能会阻碍患者获得这些有效治疗。鉴于其有效性和良好的安全性，PTH1 类似物应成为骨质疏松症治疗的重要药物，为大多数患者带来良好的治疗前景，不应受到不必要的限制。