综述：更年期、围绝经期与偏头痛：理解关联及治疗意义

这篇综述探讨了更年期、围绝经期与偏头痛的关系，以及相关治疗策略和研究方向。

　　# 更年期、围绝经期与偏头痛：理解关联及治疗意义

引言

女性的生殖周期由下丘脑 - 垂体 - 卵巢系统通过雌激素和孕激素的释放进行调控。这些激素水平的波动及其反馈控制，对月经周期、怀孕、产褥期、围绝经期和更年期起着调节作用。偏头痛在女性中的发病率是男性的三倍，这一差异与女性性激素在偏头痛发病中的重要作用，以及女性较高的遗传易感性密切相关。生殖期的激素波动对偏头痛的发作和严重程度有着或正或负的影响。

女性的一生可依据生殖阶段分为绝经前（生殖期）、围绝经期（绝经过渡期）和绝经后（更年期）三个阶段。绝经前是指最后一次月经前的数年，此期间卵巢功能逐渐衰退，月经周期出现不同程度的紊乱。围绝经期涵盖绝经前 1 - 2 年及绝经后的 12 个月，这一时期卵巢激素浓度变化剧烈，60 - 70% 的围绝经期女性会出现头痛、潮热、情绪波动等症状。绝经则是指最后一次月经出血后，连续 12 个月不再来月经，女性自然绝经的平均年龄在 49 - 51 岁。

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，全球患病率约为 15.2%，女性患病率（18.9%）高于男性（11.4%）。偏头痛主要分为无先兆偏头痛（MwoA）和有先兆偏头痛（MwA）两种亚型，其主要症状为中至重度单侧头痛，常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声，体力活动会加重这些症状。未经治疗或治疗无效的发作通常持续 4 - 72 小时，约 30% 的患者在头痛前后或无头痛时，会出现持续 5 - 60 分钟的可逆性神经系统症状，其中视觉症状最为常见。偏头痛还常与抑郁、焦虑等慢性疾病共存，加重了疾病负担，且由于患者报告不足和医疗专业人员诊断不足，以及在医疗资源有限的地区，偏头痛的诊断和治疗面临挑战。

青春期时，女孩偏头痛的患病率显著上升，且初潮时偏头痛的发病风险增加，月经周期与偏头痛之间存在紧密联系。国际头痛学会将与月经相关的偏头痛分为纯月经性偏头痛和月经相关性偏头痛，其发病率分别为 1% 和 7%。围绝经期和绝经后的不同阶段，由于独特的激素模式，对偏头痛的影响各异，同时绝经的方式（自然绝经或手术绝经）以及是否使用激素替代疗法（HRT）也会产生影响。研究表明，围绝经期偏头痛的患病率可能稳定或上升，绝经后则有所下降。因此，深入了解偏头痛与围绝经期、绝经之间的关系，并制定针对性的管理策略至关重要。

激素波动与偏头痛的病理生理机制

激素的作用

偏头痛存在性别差异，内源性性类固醇可穿过血脑屏障，在其中发挥重要作用，其中雌激素的研究较为广泛。雌激素能够调节血清素能神经传递、激活内源性阿片系统，并通过抑制炎症反应引起血管变化。而孕激素的作用尚未完全明确，实验研究显示它可能通过抑制神经源性水肿、减少肥大细胞组胺分泌、降低三叉神经伤害感受和减少前列腺素生成，发挥对偏头痛的保护作用。睾酮在偏头痛发病机制中的作用也有待进一步研究，有报道称其可能通过调节脑血流量、影响血清素能系统和对皮质扩散抑制的易感性等机制，参与女性偏头痛的发生。此外，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴也可能与偏头痛的发展有关，但缺乏确凿的科学证据。有研究发现，月经相关性偏头痛和绝经后偏头痛女性的神经甾体别孕烯醇酮水平较低，这表明别孕烯醇酮血清水平降低导致的 GABA 能抑制作用减弱，可能与月经相关性偏头痛和绝经后偏头痛的持续存在有关。

在生殖期，月经是偏头痛最常见的诱发因素。雌激素（尤其是雌二醇 E₂，可能还包括其代谢产物雌酮 E₁和雌三醇 E₃ ）的血清水平下降与偏头痛发作相关。在孕期，由于雌激素水平持续极高，偏头痛往往会消失。非孕期女性的雌激素主要由卵巢产生，少量由脂肪细胞、肾上腺、肝脏和乳房分泌。研究发现，女性偏头痛患者头痛频率增加的时间，与血清雌激素水平下降的时间相吻合，口服避孕药使用者在安慰剂周（外源性雌激素浓度急剧下降）头痛发作的情况也证实了这一点。

此外，使用复方（雌孕激素）激素避孕药（CHC）会增加偏头痛尤其是有先兆偏头痛女性的中风风险，因此对于这类患者，仅含孕激素的口服避孕药（POP）成为一种替代选择。有研究表明，每天服用 75 mcg 去氧孕烯的 POP 可显著减少偏头痛发作次数、天数，降低头痛强度和持续时间，减少止痛药物和曲坦类药物的使用，改善头痛相关的生活质量，但目前尚无关于新型 4mg 屈螺酮 24 + 4-only pill 的相关数据。

绝经背景下偏头痛的病理生理学

绝经过渡影响偏头痛表现的机制复杂且尚未完全明晰。大脑中存在雌激素和孕激素受体，可作为疼痛调节因子。动物研究显示，雌激素水平升高能激活扣带回皮层（主要的疼痛处理区域），使其进入促痛状态，而低雌激素水平可能对缓解面部疼痛有保护作用。在人类中，三叉神经系统也发现了女性性激素受体。雌激素、孕激素与垂体分泌的催产素之间存在复杂的相互作用，催产素通过与三叉神经血管系统的连接发挥抗伤害感受作用，可能是女性性激素在大脑中的作用与偏头痛相关神经肽（如降钙素基因相关肽 CGRP）途径之间的联系。

CGRP 途径的激活是偏头痛研究较为深入的机制之一，也与女性性激素的表达有关。给大鼠注射 17 - β - 雌二醇会使其皮肤血管扩张增加，表明高浓度的雌二醇可促进 CGRP 释放。在人体研究中，有偏头痛且月经周期规律的女性，其泪液和血浆中的 CGRP 水平高于无偏头痛的女性，而绝经女性或使用复方激素避孕药的女性，CGRP 水平与无偏头痛女性无差异。

雌激素和孕激素化合物还对神经元和血管有直接作用。雌激素增加神经元兴奋性，孕激素则具有抑制作用；雌激素促进血管舒张，而孕激素对血管平滑肌细胞的作用可能是舒张或收缩。这些证据解释了女性性激素在围绝经期和绝经期间对偏头痛的影响，符合 “雌激素撤退” 假说，即雌激素水平快速下降时，偏头痛发作风险增加，这一假说能够解释月经性偏头痛、使用高雌激素含量复方激素避孕药女性偏头痛风险增加，以及部分女性在绝经过渡期间偏头痛症状加重的现象。激素替代疗法（HRT）也可能导致偏头痛症状加重，因为它涉及外源性雌激素和孕激素的使用。

月经性偏头痛与围绝经期偏头痛的关系

“雌激素撤退” 假说能够解释卵巢周期的经前期为何会引发偏头痛发作，但无法预测有月经性偏头痛的女性绝经后偏头痛的病程。研究表明，有经前期应激障碍、月经性偏头痛以及焦虑和 / 或抑郁症状的女性，出现更年期症状（如潮热、盗汗、易怒、失眠等）的风险增加，这些症状可能表明存在 “激素敏感性”，在育龄女性的经前期表现为偏头痛，在绝经过渡期间则转化为更年期症状和持续的偏头痛。

偏头痛疼痛和偏头痛先兆对激素的敏感性存在差异。偏头痛先兆可受高雌激素水平调节，而从临床角度看，偏头痛疼痛对激素波动更为敏感。这也解释了为何有先兆偏头痛在孕期可能持续存在，而无先兆偏头痛通常会改善；绝经后，无先兆偏头痛通常会改善，而有先兆偏头痛可能会加重，甚至在绝经后首次发作，还可能出现无头痛的先兆发作。

绝经后偏头痛的遗传和环境因素

偏头痛是一种生物 - 心理 - 社会疾病，遗传易感性和个体的生物学因素与心理、环境因素相互作用，决定了疾病负担。虽然目前尚无关于绝经过渡后遗传因素对偏头痛影响的具体研究，但有证据表明，雌激素受体的一些基因多态性在偏头痛和子宫内膜异位症中存在重叠，这可能构成偏头痛与激素相关疾病之间的遗传联系。此外，绝经后有偏头痛和无偏头痛的女性，激素水平存在差异，有偏头痛的女性别孕烯醇酮水平较低，这表明与女性性激素相关的基因表达在两类女性中存在差异，进一步研究有望阐明这些基因或其受体的表达与偏头痛表现之间的关系。

绝经和围绝经期偏头痛的临床表现

偏头痛模式的变化

围绝经期和绝经期间，雌激素和孕激素的分泌模式发生改变，偏头痛的临床特征也随之显著变化。围绝经期雌激素水平波动明显，血管舒缩症状和偏头痛患病率暂时增加，且高雌激素水平与先兆症状的患病率增加有关。稳定雌激素水平在生理范围内，可能会减轻偏头痛的负担，但围绝经期偏头痛的流行病学影响仍存在很大不确定性。约 30% 的女性在围绝经期偏头痛症状达到高峰，既往有偏头痛病史是围绝经期症状加重的主要危险因素。围绝经期还存在一种纯月经性偏头痛（PMM），约 7% 的绝经前偏头痛患者会出现这种情况，其疼痛通常为搏动性、单侧，伴有恶心、呕吐，有时也会表现为压力性疼痛，伴有面部中部定位和前庭症状。

绝经后，内源性雌激素水平生理性下降，多数患者偏头痛症状逐渐改善，部分患者甚至完全缓解。但仍有一小部分患者疼痛持续且对常用镇痛药耐药，绝经期间偏头痛慢性化的风险增加，且由于存在其他合并症（如未控制的动脉高血压）或年龄超过 65 岁，使用曲坦类药物常受到限制，心血管风险的增加也限制了对症状性病例的治疗。不过，针对 CGRP 的新药正在改变慢性偏头痛的自然病程，特别是在其他治疗方法无效的绝经期间。

共发症状

尽管绝经通常与许多女性偏头痛症状的缓解相关，但睡眠改变、焦虑和抑郁等常伴随绝经出现的症状，可能会加重偏头痛。此外，纤维肌痛等以中枢敏化和广泛疼痛为特征的疼痛障碍，会降低围绝经期和绝经后偏头痛女性的疼痛阈值，对其产生负面影响。

偏头痛与绝经后体重增加之间也存在关联。肥胖会导致脂肪组织慢性释放炎症介质和 P 物质，激活三叉神经系统，进而加重偏头痛。控制体重对改善偏头痛症状有益，这也凸显了绝经后女性控制体重的重要性，因为绝经后雌激素下降，女性患心血管疾病的风险增加。绝经期间不利的血脂谱可能会增加心血管风险，也有研究推测偏头痛严重程度与胆固醇水平之间存在相关性。

经前期综合征（PMS）是与月经周期特定阶段直接相关的疾病，表现为黄体期出现的一系列生理和心理症状，月经开始时或之后不久症状缓解。PMS 与月经性偏头痛之间的关系存在争议，目前的观察结果相互矛盾，相关研究较少。

诊断考虑因素

围绝经期由于症状多样，给头痛的诊断带来挑战。除了偏头痛，围绝经期还与紧张型头痛或新发头痛等其他类型头痛有关。在这个年龄段，由于患心血管或肿瘤疾病的风险增加，出现新的神经系统症状（危险信号）可能提示继发性头痛，因此需要密切监测和治疗睡眠障碍和抑郁障碍，因为它们与偏头痛共病可能会使偏头痛的治疗变得复杂。

尽管性激素与偏头痛之间存在关联，但目前支持雌激素、孕激素、卵泡刺激素（FSH）或黄体生成素（LH）检测在头痛诊断或管理中作用的数据有限。在绝经过渡期间，下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的激素水平变化很大，FSH 浓度通常在绝经前 2 年开始升高，4 年后稳定；雌二醇则在绝经前 2 年开始下降，最后一次排卵后 2 年达到平台期，但在过渡期间，两者水平可能出现不同模式。有研究表明，在有经前期综合征症状的女性中，绝经过渡期间较低的雌二醇和较高的 FSH 水平与较低的偏头痛患病率相关，但由于数据有限，性激素检测目前在围绝经期偏头痛的诊断或管理中尚未得到广泛认可。

未来，围绝经期激素水平的变化应影响诊断策略。目前缺乏相关建议，但使用详细的头痛日记追踪偏头痛发作的激素触发因素，对特定患者群体进行特定激素检测，以及明确当前诊断工具的局限性，都是值得探索的方向。

治疗方法

围绝经期偏头痛的管理需要结合标准的偏头痛治疗方法（遵循国家和国际指南），以及针对这一生命阶段激素波动特点的特定治疗策略。

激素替代疗法（HRT）是围绝经期的一种关键治疗方法。围绝经期激素波动增加，导致偏头痛频率和严重程度上升，通过激素替代稳定激素水平，可能是预防偏头痛的合理策略，类似于月经性偏头痛的管理。然而，HRT 预防围绝经期偏头痛的疗效证据有限且不一致。部分证据表明，HRT 可改善这一人群的偏头痛，超过 60% 的女性在使用 HRT 期间偏头痛频率降低；但也有大型队列研究表明，HRT 的使用与偏头痛的存在显著相关，目前尚不清楚是 HRT 本身引发偏头痛，还是有偏头痛病史的女性更常使用 HRT。有小型研究指出，持续经皮雌二醇在控制偏头痛方面可能优于口服雌激素制剂；在口服药物中，替勃龙可能比雌二醇 / 炔诺酮更有利于偏头痛的管理。一般建议使用最低有效剂量的雌激素，植物雌激素（如大豆异黄酮）也可作为缓解围绝经期症状的替代选择，但对偏头痛的影响证据有限。持续孕激素制剂（尤其是左炔诺孕酮宫内节育系统）作为 HRT 的一部分可能是明智的选择，因为其全身作用最小，且对偏头痛可能有积极影响。

对于同时患有偏头痛和血管舒缩症状的女性，HRT 可能特别有益，因为它可以同时改善这两种情况。但给有偏头痛的女性开具 HRT 处方时，需要考虑其增加缺血性中风的风险，尤其是有先兆偏头痛且接受雌激素治疗的女性。不过，大多数相关数据来自年轻女性，50 岁以下女性患偏头痛时中风的风险更高。牛津血管研究（OXVASC）观察到，HRT 使用与偏头痛患者的隐源性缺血事件之间没有显著关联，但这一领域仍需进一步研究以明确风险。

除了这些特殊考虑，标准的偏头痛治疗方法仍然适用，但需要考虑年龄相关的限制和禁忌证。急性偏头痛治疗通常包括非特异性药物（如非甾体抗炎药 NSAIDs 或对乙酰氨基酚），以及偏头痛特异性药物（如曲坦类、二氮嗪类和 CGRP 受体拮抗剂 gepants ）。偏头痛的预防药物包括非特异性药物（如 β - 阻滞剂、血管紧张素 II 受体阻滞剂坎地沙坦、钙通道阻滞剂氟桂利嗪、抗惊厥药托吡酯和丙戊酸、三环类抗抑郁药阿米替林、5 - 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SNRI，以及用于慢性偏头痛的 A 型肉毒杆菌毒素 onabotulinumtoxinA ）。对于有血管舒缩症状的围绝经期患者，抗抑郁药（如艾司西酞普兰和文拉法辛）可能有用，因为它们既能治疗血管舒缩症状，又可能具有预防偏头痛的特性；加巴喷丁对潮热有效，也可能有助于预防偏头痛。特异性预防药物包括针对 CGRP 的疗法（如单克隆抗体和 gepants ）。在绝经后女性中，使用曲坦类和 CGRP 拮抗剂需要谨慎，因为其正式适应证仅适用于 65 岁以下患者，担心其血管活性和潜在的心血管风险，但在临床实践中，65 岁以上患者使用这些药物的情况很常见，目前尚未出现重大安全问题。

与所有偏头痛治疗一样，药物预防应辅以非药物方法，如神经调节或神经阻滞。对于围绝经期和绝经女性，针灸、维生素 E、黑升麻、有氧运动和瑜伽等非药物方法，对缓解头痛和血管舒缩症状可能有益。

特殊考虑、未来方向和研究需求

绝经不仅是一种生理状态，也是一种文化现象，它伴随着女性身体、认知和社会角色的转变，不同文化对绝经的态度不同，虽然目前尚无关于绝经态度对绝经后偏头痛影响的系统研究，但合理推测其可能会影响这一时期偏头痛的表现。

鉴于偏头痛的高患病率、月经相关发作的增加以及绝经过渡期间偏头痛的加重，应常规询问围绝经期女性的偏头痛情况，并提供适当的专业咨询。制定个性化的治疗计划，包括急性和预防性偏头痛治疗以及激素治疗策略，考虑患者的病史、偏好和风险因素，对于绝经期间患有慢性或顽固性偏头痛的患者尤为重要，应避免过度用药。

全球范围内，提高公众和医疗专业人员对偏头痛负担和有效治疗的认识至关重要，同时需要改变目前依赖昂贵新药的偏头痛治疗模式。未来的研究应关注女性性激素与偏头痛发病机制（包括 CGRP 途径和新的潜在治疗靶点）之间的相互作用，评估新药和妇科常用激素药物的长期疗效和安全性，开发实用的诊断工具监测这一人群。

需要注意的是，本综述存在一定局限性，由于主题广泛，一些关于激素变化的研究在方法学上存在差异，如激素测量技术或样本采集时间的不同，这些研究各有优缺点。这一领域非常具有研究价值，未来应系统化临床和临床前研究的原则。

结论

偏头痛模式随女性生命周期中的激素变化而演变，表明性激素在原发性头痛的病理生理中可能发挥重要作用，尤其是雌激素在女性偏头痛患者中的作用已得到深入研究。围绝经期和绝经期间应密切观察偏头痛的病程，进一步研究性激素在偏头痛及所有原发性头痛中的作用十分必要。