布加替尼治疗 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌的真实世界研究成果：阿根廷的新证据

为评估布加替尼（brigatinib）在阿根廷真实世界中的安全性和有效性，研究发现其安全有效，为临床治疗提供依据。

　　在肺癌的治疗领域，一直以来都充满着挑战与探索。肺癌是阿根廷常见癌症之一，据阿根廷国家癌症研究所统计，其约占所有新发癌症的 9.3%，每年新增病例约 12,110 例 ，并且是癌症死亡的主要原因之一。在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 90%，多数患者确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，总体生存率较低。

随着医学研究的深入，针对 NSCLC 的分子靶向治疗带来了新的希望。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的发现，为 NSCLC 的治疗指明了新方向。ALK 基因重排发生在 3 - 7% 的 NSCLC 病例中，常见于腺癌组织学类型、年轻、女性、无吸烟史或轻度吸烟的患者。第一代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）克唑替尼（Crizotinib）在治疗 ALK 重排的 NSCLC 时，虽然相比化疗显著延长了无进展生存期（PFS），但大部分患者会产生耐药，且中枢神经系统（CNS）转移较为常见，这主要是因为克唑替尼难以穿透血脑屏障。

为了克服克唑替尼的耐药问题，提高对 CNS 疾病的治疗效果，新一代 ALK-TKIs 应运而生，布加替尼（brigatinib）就是其中之一。布加替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，对多种激酶具有体外活性，包括 ALK、ROS1、胰岛素样生长因子 - 1 受体等。虽然布加替尼已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，但其在拉丁美洲的真实世界证据有限。在阿根廷，尽管国家卫生当局已批准布加替尼用于一线和二线治疗，但缺乏其在真实世界中安全性和有效性的相关数据。因此，开展这项研究对验证布加替尼在常规临床实践中的效果，以及制定合理的健康管理策略至关重要。

来自阿根廷多个机构的研究人员，包括 Claudio Martin、Gabriela Ileana Malcervelli 等，开展了一项多中心、非干预性、上市后监测研究（NCT04887519）。该研究从 2020 年 11 月 20 日开始收集数据，至 2023 年 3 月 30 日结束。研究纳入了成年（≥18 岁）ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，这些患者要么未接受过 ALK-TKIs 治疗（一线治疗），要么之前接受过至少一种 ALK-TKIs 治疗（二线治疗），且均接受了至少一剂布加替尼治疗。

研究人员采用了以下关键技术方法：首先是病例收集，通过邀请 51 名在阿根廷开具布加替尼处方的肿瘤专家参与，连续纳入符合条件的患者；其次是数据监测，医生根据当地临床实践对患者进行监测，在患者入组时及开始使用布加替尼治疗后约每 12 周收集基线和随访数据，直至 24 周；最后是统计分析，对治疗期间出现的不良事件（TEAEs）依据美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准（NCI CTCAE，Version 4.0）进行分级，通过计算客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等指标评估药物疗效，利用 R 软件（Version 4.1.0）进行统计分析。

研究结果如下：

1. 患者群体：共有 41 名患者被评估是否符合纳入标准，最终 39 名患者入组，其中 22 名为一线治疗患者，17 名为二线治疗患者。一线治疗患者年龄相对较大，女性比例更高，脑转移比例较低，接受系统化疗的比例也较低。
2. 布加替尼治疗情况：在治疗第一周后，68.2% 的一线治疗患者和 88.2% 的二线治疗患者接受了 180mg / 天的剂量，到随访第 24 周时，77% 的患者达到了这一剂量。
3. 安全性结果：12 名患者（30.7%）出现了至少一种 TEAE，共报告了 28 起 TEAE。最常见的 TEAE 是转氨酶水平升高（7.6%）、血肌酸磷酸激酶水平升高（5%）和低钾血症（5%），大多数（85.7%）TEAE 为 1 级（轻度）或 2 级（中度）。8 名患者（20.5%）经历了严重不良事件，仅 1 起严重不良事件导致患者死亡，但与药物无关。总体而言，没有患者因相关不良事件永久停药。
4. 有效性结果：一线治疗患者的总体 ORR 为 81.8%（95% CI 59.7 - 94.8），二线治疗患者为 70.5%（95% CI 44 - 89.6）；一线治疗患者的颅内 ORR（iORR）为 66.6%（95% CI 22.2 - 95.6），二线治疗患者为 88.8%（95% CI 51.7 - 99.7）。24 周时，一线治疗患者的 PFS 率为 93.8%（95% CI 63.2 - 99.1），二线治疗患者为 82.4%（95% CI 42.5 - 95.7）；一线治疗患者的 OS 率为 100%，二线治疗患者为 87.5%（95% CI 38.7 - 98.1） 。

研究结论和讨论：该研究首次在阿根廷提供了布加替尼用于成人 ALK 阳性转移性 NSCLC 一线和二线治疗的真实世界证据，表明布加替尼在常规临床实践中是一种安全有效的治疗选择。研究中 TEAE 的总体发生率低于随机对照试验，可能与真实世界中不良事件报告不足有关。同时，本研究中患者达到 180mg / 天剂量的比例与美国的一项大型回顾性研究相似。研究中观察到的 ORR、iORR、PFS 和 OS 与之前的随机对照试验和真实世界研究结果一致。然而，该研究也存在一些局限性，如存在选择偏倚、响应评估可能存在偏差、患者数量少和随访时间短等。尽管如此，该研究的前瞻性和多中心参与增强了结果的外部有效性。

这项研究成果发表在《Drugs - Real World Outcomes》上，为临床医生在治疗 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者时提供了重要的参考依据，有助于进一步优化治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。