遗传性非 HINT1 相关轴突神经病伴神经性肌强直：一种新发现的疾病类型

研究人员针对遗传性轴突神经病伴神经性肌强直开展研究，发现 MPZ 基因新突变，意义重大。

　　在神经医学的领域中，遗传性神经疾病一直是研究的热点与难点。神经性肌强直（Neuromyotonia）是一种周围神经兴奋性增高的疾病状态，患者会出现肌肉僵硬和抽搐的症状，在电生理上表现为自发、持续且高频（150 - 300Hz）的运动单位放电。此前，虽然获得性神经性肌强直较为常见，且多与自身免疫相关，但遗传性神经性肌强直却较为罕见，并且通常与组氨酸三联核苷酸结合蛋白 1（HINT1）基因的常染色体隐性突变有关。然而，对于其他可能导致遗传性神经性肌强直的病因，科学家们仍知之甚少。这种认知的局限不仅影响了对疾病的准确诊断，还阻碍了针对性治疗方案的开发。为了填补这一空白，来自希腊帕特雷大学医学院（University of Patras School of Medicine）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Neurological Sciences》杂志上，为我们理解这类疾病带来了新的曙光。

研究人员采用了全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES）、神经传导研究、针极肌电图等技术方法。他们对两名无血缘关系的男性患者进行了详细研究，这两名患者均患有迟发性、以运动症状为主的轴突神经病伴神经性肌强直。

在病例 1 中，一名 62 岁男性患者，43 岁前作为农民生活并无异常。但 43 岁时，他开始出现上下肢远端疼痛、频繁抽筋、下肢进行性肌无力和行走困难，肌酸激酶（CK）水平升高。最初的针极肌电图检查发现有神经性肌强直放电，怀疑是自身免疫性周围神经兴奋性综合征，接受了 2 年每月静脉注射免疫球蛋白治疗，但并未成功。神经传导研究显示为轴突性、以运动为主的长度依赖性多发性神经病，针极肌电图显示在多个肌肉中存在神经性肌强直和肌束震颤放电。全外显子测序发现该患者 MPZ 基因存在杂合致病性错义变异（DNA:NM_000530.8:c.103G>A；Protein:NP_000521.2:p.Asp35Asn），而 HINT1 基因未检测到致病性或可能致病性变异。在后续 13 年的病程中，患者的行动能力逐渐恶化，从最初还能行走发展到需要双侧支撑才能勉强活动，肢体肌肉力量进一步下降，感觉功能也出现减退。

病例 2 是一名 67 岁男性，有 12 年的感觉运动多发性神经病病史，从下肢远端逐渐发展到上肢，伴有频繁的肌肉僵硬发作。临床检查显示下肢踝关节背屈和跖屈肌力评分低，近端腿部肌肉和小手肌肉评分相对较好，双侧跟腱反射消失，膝以下所有感觉模式均受抑制。神经生理学检查发现存在长度依赖性轴突性多发性神经病和胫骨前肌的神经性肌强直放电。全外显子测序同样发现其 MPZ 基因存在相同的错义变异。

研究人员在讨论中指出，这两名患者表现出慢性、远端、以运动障碍为主的临床特征，伴有步态困难，电生理检查发现轴突长度依赖性神经病和神经性肌强直。基因检测揭示了常染色体显性遗传的 MPZ c.103G>A 突变，这属于 Charcot-Marie-Tooth（CMT）2 型。此前虽有 MPZ c.103G>A 突变的报道，但与神经性肌强直相关的病例尚未见报道，这是首次发现遗传性神经病伴神经性肌强直与 HINT1 基因突变无关的病例。

MPZ 基因的突变会导致多种 CMT 表型，MPZ c.103G>A 突变此前在 3 例迟发性轴突性 CMT2 神经病患者中被描述过，与本研究病例相似，肌肉无力主要累及下肢，发病年龄在 30 - 70 岁之间。本研究中的神经病变为典型的轴突性，与脱髓鞘性神经病变不同，没有传导速度减慢或神经横截面积增加的表现。疾病虽然发病较晚，但进展迅速，如病例 1 在 20 年病程后就需要双侧行走辅助。这可能与施万细胞 - 轴突相互作用的破坏以及 MPZ 介导的信号转导功能障碍有关。两名患者 CK 水平升高，可能是由于失神经支配、持续性神经性肌强直和肌肉收缩共同导致，但肌肉过度活动与遗传性 MPZ 神经病中肌肉损伤之间的联系还需要进一步研究验证。

总的来说，该研究发现了一种新的疾病类型 ——MPZ 相关的常染色体显性轴突神经病伴神经性肌强直（AD-NMAN），这丰富了 CMT 神经病的异质性谱。同时，强调了对看似获得性炎症性或自身免疫性神经病患者进行基因检测的重要性，尤其是那些对治疗无反应的患者，避免误诊和不当治疗的后果。这一研究成果为今后进一步研究这类疾病的发病机制、诊断和治疗提供了重要的依据，有助于推动神经医学领域的发展。