综述：神经调节和康复方法对脊髓损伤患者疼痛缓解的疗效：一项系统评价和荟萃分析

脊髓损伤（SCI）疼痛管理是难题，本文综述康复及非侵入性脑刺激技术缓解疼痛的效果。

　　### 脊髓损伤与疼痛概述
脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI）是一种极具破坏性的神经系统疾病，会导致患者身体依赖、发病、心理压力以及经济负担。每年约有 4000 万人患病，主要是 20 - 35 岁的男性，全球创伤性 SCI 的发病率为每年每百万人 22.5 例新病例，其患病率在过去 30 年呈上升趋势。道路交通事故、枪伤、刀伤、跌倒和运动损伤是常见病因。

SCI 根据美国脊髓损伤协会（ASIA）的标准，基于骶部保留情况、运动和感觉功能分为 “完全性” 或 “不完全性” 损伤 。无论损伤类型如何，SCI 的康复和管理都是一个长期过程，因为会出现多种并发症，其中疼痛是常见且严重影响患者生活质量的问题。

疼痛可分为伤害性、肌肉骨骼性和神经性疼痛三大类。国际脊髓损伤疼痛（ISCIP）分类将疼痛分为疼痛类型、疼痛亚型和原发性疼痛源三个层级。神经性疼痛在 SCI 患者中较为棘手，约 40% 的患者会受到影响，表现为自发的麻木、刺痛、灼痛等，严重干扰患者的功能、活动和生活质量。

疼痛感知在 SCI 中是一个复杂的过程，由多种因素调节。受损的脊髓躯体感觉回路可能产生异常的伤害性信号，丘脑整合电路也可能作为伤害性信号的发生器和放大器。此外，SCI 后的感觉去传入会导致大脑皮层和皮层下感觉地图的深刻且持久的重组，这种皮层可塑性的病理生理后果可能导致疼痛的发展。而且，疼痛还与患者的压力、焦虑和抑郁水平升高有关。

研究目的与方法

由于 SCI 治疗过程漫长且痛苦，康复在改善患者功能和生活质量方面起着关键作用。然而，目前缺乏关于可用于管理 SCI 患者疼痛的具体康复方法的证据，了解 SCI 相关疼痛的性质、起源和机制对于选择合适的治疗方法至关重要。因此，本系统评价旨在综合现有关于康复方法对 SCI 患者疼痛缓解疗效的证据，以突出这些技术如何重塑康复实践，改善疼痛管理和患者生活质量。

研究人员按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA），对 PubMed、Scopus 和 Science Direct 数据库中从建库至 2024 年 12 月 14 日发表的英文文章进行系统检索，检索公式为（“spinal cord injury”）AND（“pain”），并在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）上注册，编号为 CRD42024595133 。

在选择标准方面，研究对象为诊断为 SCI 的患者；干预措施包括神经调节和常规康复技术；对照为安慰剂或假治疗；结局指标采用视觉模拟评分（VAS）、数字评分量表（NRS）和言语评分量表（VRS）进行疼痛评估。纳入标准为随机对照试验（RCT）研究设计、英文文章、来自索引期刊且发表于 2004 - 2024 年、使用康复技术治疗 SCI 患者疼痛；排除标准为动物研究、体外研究、非英文文章以及未涉及康复干预对 SCI 患者疼痛缓解疗效的数据。

数据提取由两名独立的评审员使用定制的数据提取模板在 Microsoft Excel 中进行，如有分歧，则咨询第三名评审员以达成共识。风险评估使用 Cochrane 风险偏倚工具进行，并转换为美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）标准，将 RCT 分为 “高质量”“中等质量”“低质量”。统计分析采用配对荟萃分析，计算平均差（MD）、标准化平均差（SMD）及其标准差（SD），通过卡方检验和I2检验评估研究间的变异性，采用随机效应模型计算合并估计值和 95% 置信区间（95% CI），所有统计分析均使用 Stata 16.0 软件进行。

研究结果

文献检索共获得 1569 篇潜在相关文献，排除 161 篇重复文献后，阅读标题和摘要排除 1348 篇，对剩余 56 篇进行全文筛选后排除 40 篇，最终纳入 16 篇文章，涉及 319 名 SCI 患者 。这些研究的设计差异较大，对照组患者接受不同的干预，如 7 项研究使用重复经颅磁刺激（rTMS），7 项研究使用经颅直流电刺激（tDCS），1 项研究使用 θ 爆发刺激（TBS），1 项研究使用经皮电神经刺激（TENS）联合虚拟现实（VR）。

质量评估结果显示，所有纳入的 16 项 RCT 均为 “低质量”。其中 8 项为双盲研究，7 项明确了随机序列生成方法，仅 3 项描述了分配隐藏方法，除 1 项试验外，其余研究的失访偏倚风险较低。只有 7 项研究报告了患者选择过程的流程图，且除 2 项研究外，其余研究的试验方案未在公共登记处注册。

荟萃分析结果表明，非侵入性神经调节技术和 TENS 联合 VR 在减轻 SCI 患者疼痛方面的总体效应量（ES）为 -0.85 [-1.4, -0.3]（p=0.0005），但研究间存在显著异质性（I2=91%，span data-custom-copy-text="\(p0.0001\)"p<0.0001），因此采用随机效应模型 。亚组分析中，只有 tDCS 亚组有显著效应量，为 -1.63 [-2.73, -0.52]（p=0.0001）。

康复技术缓解疼痛的机制探讨

为了更好地确定哪种康复方法应作为 SCI 疼痛管理的一线治疗方法，明确疼痛的原因以及不同康复技术的作用机制至关重要。神经性疼痛的发生机制与神经元的过度兴奋性有关，这可能与脊髓和丘脑的受体功能变化（如 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）和其他谷氨酸受体）、离子通道表达改变有关 。此外，神经元和神经胶质细胞释放的炎症介质、细胞因子和趋化因子会维持中枢疼痛，下行抑制和促进通路的功能改变以及 GABA 能抑制性中间神经元的缺失也会导致神经元过度兴奋。还有研究表明，SCI 后丘脑的异常爆发活动使其成为疼痛发生器，但中枢疼痛还涉及大脑的其他区域，如前额叶皮层和前扣带回皮层，这些区域的变化是疼痛机制还是皮层下区域变化的结果仍有待确定。

在众多康复技术中，tDCS 被认为是一种纯粹的神经调节干预措施，它可以增强突触可塑性 。其作用机制包括通过皮层和脊髓机制调节疼痛处理通路、增强下行抑制、促进神经可塑性和减少中枢敏化。tDCS 通过阳极和阴极刺激来调节皮层兴奋性，例如在 M1 区域进行 tDCS 刺激会引起多个脑区的活动变化，包括初级躯体感觉皮层、躯体感觉丘脑（腹后核）、岛叶皮层、前额叶皮层和伏隔核等 。单侧 M1 tDCS 还会使大脑对侧的 M1 区域活动产生显著变化，虽然其缓解 SCI 患者疼痛的具体机制尚不清楚，但可能与影响躯体感觉丘脑的活动有关。此外，tDCS 还可以增强脊髓中减少疼痛传递的抑制信号，调节大脑和脊髓中兴奋性（谷氨酸）和抑制性（GABA）神经递质系统的平衡，促进疼痛处理网络的重组，激活参与疼痛认知和情感处理的脑区，甚至对脊髓活动进行调制，降低疼痛感知阈值 。

rTMS 也是一种有潜力的治疗方法，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗多种中枢神经系统疾病，包括慢性疼痛 。它通过电磁线圈产生磁场来调节神经元兴奋性，主要通过调节皮层兴奋性和神经可塑性来缓解疼痛。rTMS 的治疗效果与刺激频率有关，高频（5 - 20Hz）刺激通常会增加皮层兴奋性，低频（≤1Hz）刺激则会抑制皮层兴奋性，从而实现个性化的疼痛管理 。rTMS 缓解疼痛的机制可能涉及内源性阿片系统的重塑、恢复正常的皮层兴奋性以及抑制伤害性信号传导，还可能调节炎症标志物的表达 。研究表明，高频 rTMS 在治疗 SCI 患者疼痛方面具有一定的潜力，如 Sun 等发现每日应用高频 rTMS 六周，对 SCI 患者的疼痛管理有积极作用；Nardone 等的研究也支持 rTMS 的镇痛效果，且发现针对前额叶皮层的刺激不仅可以减轻疼痛的感觉成分，还能缓解情感负担 。

TBS 是 TMS 的一种特殊形式，它通过短时间的模式化刺激产生强大的效果 。根据刺激模式的不同，TBS 分为连续 θ 爆发刺激（cTBS）和间歇性 θ 爆发刺激（iTBS），前者通常会抑制被刺激脑区的神经元活动，后者则会增加神经元活动 。TBS 因其调节神经活动和促进神经可塑性的潜力，在 SCI 相关疼痛治疗中受到关注。例如，Gharooni 等的研究表明，对脊髓损伤后上肢感觉运动功能障碍的患者进行 iTBS 刺激，可能有助于缓解神经性疼痛。

此外，视觉错觉（VI）联合 TENS 也被研究用于 SCI 相关疼痛的管理。VI 通过创建逼真或合成的三维环境，可能通过增强疼痛的感觉运动门控机制、激活大脑的镜像系统来减少疼痛感知；TENS 则通过向皮肤发送低电压电流刺激神经，从而降低疼痛感知 。Ozkul 等的研究发现，对 24 名 SCI 患者进行 TENS 和 VI 治疗后，患者的疼痛强度显著降低。

研究局限性与展望

尽管本系统评价对多种康复技术治疗 SCI 相关疼痛进行了研究，但仍存在一些局限性。首先，纳入研究的质量普遍不高，这使得研究人员难以明确不同康复技术的比较疗效 。其次，缺乏使用特定量表（如神经病理性疼痛量表、Douleur Neuropathique 4 Questions 等）对神经病理性疼痛进行评估的数据。最后，每种治疗方式的受试者总数相对较少，难以得出强有力的结论。

总体而言，康复方法似乎对缓解 SCI 相关疼痛有效，但目前哪种方法是金标准仍存在争议。鉴于目前高质量试验的缺乏，需要进一步的研究来确定最佳的治疗方案。未来还需要更深入地了解 SCI 患者神经病理性疼痛的特征，根据人口统计学特征、临床严重程度、用药情况、疾病发作和持续时间、结局指标以及同时进行的传统或其他康复方法对患者进行分类，从而更精准地治疗 SCI 相关疼痛，提高患者的生活质量。