综述：肠道免疫细胞与 α- 突触核蛋白聚集在帕金森病肠道起源发病机制中的相互作用

本文聚焦帕金森病（PD），探讨肠道免疫细胞与 α- 突触核蛋白聚集在 PD 肠道起源发病机制中的关联。

　　

肠道免疫细胞与 α- 突触核蛋白聚集在帕金森病肠道起源发病机制中的相互作用

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要特征为运动功能受损。其发病根源在于中脑黑质区域的 α- 突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集，以及神经元细胞死亡。近年来，越来越多的证据显示，α- 突触核蛋白的聚集或许并非起始于大脑，而是在肠道神经系统（enteric nervous system，ENS）中率先发生，随后通过迷走神经向大脑传播。

临床研究为这一观点提供了有力支持。许多 PD 患者在疾病早期，尚未出现典型运动症状时，就已经存在胃肠道功能紊乱的前驱症状。例如，他们可能会出现便秘、消化不良等问题。同时，患有炎症性肠病的人群中，PD 的发病率明显高于普通人群。这一系列现象表明，肠道内异常的炎症状态，很可能在 PD 的运动功能障碍和神经病理改变的发生过程中扮演着重要角色。

肠道菌群失调与炎症和 ENS 中 α- 突触核蛋白聚集的联系

肠道菌群是肠道内庞大而复杂的微生物群落，它们与宿主之间存在着密切的共生关系。在健康状态下，肠道菌群保持着相对稳定的平衡状态，对肠道的正常生理功能发挥着重要作用，包括消化食物、合成维生素、调节免疫等。然而，当肠道菌群失调时，这种平衡被打破，有害菌过度生长，有益菌数量减少，就会引发一系列肠道问题，其中肠道炎症便是常见的后果之一。

研究发现，肠道菌群失调与 α- 突触核蛋白在 ENS 中的聚集之间存在紧密联系。一方面，肠道菌群可以通过多种方式影响 α- 突触核蛋白的聚集过程。某些有害菌可能会分泌特定的毒素或代谢产物，这些物质能够干扰 α- 突触核蛋白的正常代谢和折叠，促使其错误折叠并聚集。例如，一些革兰氏阴性菌产生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），具有很强的免疫刺激性，可引发肠道局部炎症反应。在炎症环境下，α- 突触核蛋白更容易发生聚集。另一方面，肠道菌群失调导致的肠道屏障功能受损，使得肠道内的有害物质更容易进入血液循环，进而影响神经系统的正常功能，为 α- 突触核蛋白的异常聚集创造了条件。

从细胞和分子层面来看，肠道炎症会激活一系列细胞内信号通路。炎症细胞因子如肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素 - 6（interleukin-6，IL-6）等的释放增加。这些细胞因子可以作用于 ENS 中的神经元和神经胶质细胞，影响 α- 突触核蛋白的表达、运输和降解。例如，TNF-α 能够抑制细胞内某些蛋白酶体的活性，而蛋白酶体是负责降解异常蛋白质的重要细胞器。当蛋白酶体活性受到抑制时，α- 突触核蛋白的降解减少，从而导致其在细胞内积累并聚集。

肠道免疫细胞对肠神经元和 α- 突触核蛋白聚集的潜在影响

肠道免疫细胞是肠道免疫系统的重要组成部分，包括巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞等。它们在维持肠道免疫平衡、抵御病原体入侵方面发挥着关键作用。近年来的研究表明，肠道免疫细胞还与 PD 的发病机制密切相关，尤其是在影响肠神经元和 α- 突触核蛋白聚集方面具有潜在的重要作用。

巨噬细胞作为肠道内数量众多的免疫细胞，具有多种功能。在正常情况下，巨噬细胞可以通过吞噬作用清除肠道内的病原体和异物，维持肠道内环境的稳定。然而，在肠道炎症状态下，巨噬细胞会被激活，释放大量炎症因子，同时其表面的一些受体表达也会发生改变。这些变化会影响巨噬细胞与肠神经元之间的相互作用。研究发现，激活的巨噬细胞可以通过分泌某些细胞因子，如 IL-1β，直接作用于肠神经元，导致肠神经元的功能异常。这种异常可能表现为神经元的兴奋性改变、神经递质释放失调等。同时，IL-1β 还可以促进 α- 突触核蛋白的聚集，其具体机制可能与干扰 α- 突触核蛋白的正常折叠和运输有关。

淋巴细胞在肠道免疫中也扮演着重要角色。T 淋巴细胞可以分为不同的亚群，如辅助性 T 细胞（helper T cell，Th）和细胞毒性 T 细胞（cytotoxic T cell，Tc）等。在 PD 相关的肠道病变中，Th 细胞亚群的平衡可能会发生改变。例如，Th17 细胞分泌的白细胞介素 - 17（interleukin-17，IL-17）在肠道炎症和 α- 突触核蛋白聚集过程中发挥着重要作用。IL-17 可以促进肠道上皮细胞和免疫细胞分泌更多的炎症因子，进一步加剧肠道炎症反应。同时，IL-17 还可以作用于肠神经元，影响其生存和功能，间接促进 α- 突触核蛋白的聚集。

树突状细胞是一种强大的抗原呈递细胞，能够激活 T 淋巴细胞，启动适应性免疫反应。在肠道环境中，树突状细胞可以摄取和处理肠道内的抗原物质，并将其呈递给 T 淋巴细胞。在 PD 的肠道发病机制中，树突状细胞可能通过异常的抗原呈递，激活 T 淋巴细胞，引发过度的免疫反应，导致肠道炎症加重。这种炎症环境又会反过来影响肠神经元和 α- 突触核蛋白的聚集，形成一个恶性循环。

总结与展望

综上所述，肠道免疫细胞与 α- 突触核蛋白聚集在 PD 肠道起源的发病机制中存在着复杂的相互作用。肠道菌群失调引发的肠道炎症，为 α- 突触核蛋白在 ENS 中的聚集提供了有利条件。而肠道免疫细胞的异常激活和功能改变，则进一步加剧了 α- 突触核蛋白的聚集过程，影响肠神经元的正常功能，最终可能导致 PD 的发生和发展。

这些研究成果为深入理解 PD 的发病机制提供了新的视角和思路。未来的研究可以从多个方向展开。一方面，可以进一步深入探究肠道免疫细胞与 α- 突触核蛋白聚集之间的具体分子机制，明确关键的信号通路和调控靶点。例如，研究特定的细胞因子或受体在这一过程中的作用，以及它们之间的相互关系，为开发针对性的治疗药物提供理论依据。另一方面，基于肠道菌群与 PD 的密切联系，可以探索通过调节肠道菌群来预防和治疗 PD 的新方法。例如，开发益生菌、益生元或粪菌移植等干预手段，改善肠道菌群失调，减轻肠道炎症，从而延缓或阻止 PD 的进展。此外，还可以加强对肠道神经系统与中枢神经系统之间相互作用的研究，了解 α- 突触核蛋白从肠道向大脑传播的具体途径和调控机制，为 PD 的早期诊断和干预提供新的策略。相信随着研究的不断深入，我们对 PD 的认识将更加全面，有望为 PD 的防治带来新的突破。