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为探究治疗阿尔茨海默病（AD）新策略，研究人员研究 Caliphruria subedentata 生物碱，发现其有神经保护作用。
阿尔茨海默病研究新突破：Caliphruria subedentata 生物碱的潜在作用
在全球老龄化加剧的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为严重威胁老年人健康的 “隐形杀手”。这种毁灭性的神经退行性疾病，如同大脑中的 “橡皮擦”，无情地抹去患者的记忆，使其逐渐丧失日常生活能力，还会引发语言障碍、思维混乱、抑郁等一系列症状，给患者、家庭和社会带来沉重负担。目前，全球约有 5000 万人深受其害，且随着人口老龄化的加速，这一数字还在不断攀升。
尽管科学家们对 AD 的研究已持续了一个多世纪，但至今仍未找到能改变疾病进程的有效疗法。现有的治疗药物，如胆碱能抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，虽能缓解部分症状，却无法阻止疾病的恶化，且还伴有胃肠道紊乱、呕吐、腹泻等诸多副作用。此外，谷氨酸能系统功能障碍、糖原合酶激酶 - 3（glycogen synthase kinase - 3，GSK3）异常等因素也在 AD 的发病机制中扮演着重要角色，使得 AD 的治疗面临着巨大挑战。
在这样的背景下，寻找新的治疗策略迫在眉睫。植物，作为大自然的 “药房”，蕴含着丰富的药用成分。近年来，石蒜科植物及其生物碱因其广泛的生物活性，尤其是在抗 AD 方面的潜力，受到了科研人员的高度关注。Caliphruria subedentata，一种哥伦比亚特有的石蒜科濒危植物，其提取物已被证明具有一定的神经保护作用，但其中起关键作用的代谢物尚不清楚。基于此，来自哥伦比亚考卡大学（Universidad del Cauca）和巴西圣保罗大学（University of S?o Paulo）的研究人员，对 Caliphruria subedentata 生物碱调节 AD 关键蛋白的潜力展开了深入研究，相关成果发表在《Neurochemical Research》上。
研究人员采用了体外实验和计算机模拟相结合的研究方法。在体外实验中，他们培养了人神经母细胞瘤 SH - SY5Y 细胞，通过中性红摄取实验评估 Caliphruria subedentata 提取物对 Aβ（1 - 42）肽和冈田酸（Okadaic acid，OA）诱导的神经毒性的保护作用。计算机模拟方面，运用分子对接、分子动力学模拟等技术，研究生物碱与 AD 关键蛋白（乙酰胆碱酯酶 AChE、丁酰胆碱酯酶 BuChE、N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体 NMDA 和 GSK3）的相互作用，并利用相关软件预测生物碱的药代动力学性质和毒性。
研究结果令人振奋。首先，Caliphruria subedentata 提取物展现出强大的神经保护能力。无论是预先处理还是与神经毒性刺激同时处理 SH - SY5Y 细胞，提取物都能显著提高细胞存活率。这表明它可以有效对抗 Aβ（1 - 42）肽和 OA 诱导的神经毒性，为 AD 的治疗带来了新的希望。
分子对接结果显示，所测试的生物碱与目标蛋白均能形成稳定的复合物。其中，脱水石蒜碱（anhydrolycorine）、马利替定（maritidine）和加兰他敏吲哚（galanthindole）的平均对接得分较高，超过了阳性对照加兰他敏。不同生物碱与蛋白的相互作用模式各异，如 GSK3 与柯金碱（kirkine）的复合物具有较多的疏水相互作用和氢键，而 AChE 与脱水石蒜碱的复合物则有较多的 π - 堆积相互作用。这些不同的相互作用模式暗示了各复合物可能具有不同的作用机制。
在药代动力学和毒性评估方面，研究人员发现多数配体符合 Lipinski 规则，具有中等的溶解度和脂溶性，有较高的口服生物利用度潜力。不过，部分化合物存在一定的毒性风险，如柯金碱被预测有中等毒性。同时，通过对血脑屏障通透性的评估发现，一些分子能够较好地穿透血脑屏障，这为药物开发提供了重要参考。
分子动力学模拟进一步揭示了复合物的稳定性和动态行为。结果表明，多数复合物在模拟过程中能够达到稳定状态，但 AChE 与脱水石蒜碱、NMDA 与部分配体的复合物存在解离现象。此外，通过计算结合能等参数，发现加兰他敏与 AChE 的结合能较强，加兰他敏吲哚与 BuChE 的结合表现出潜在优势，柯金碱与 GSK3 的结合也有其独特之处，这些都为后续药物设计提供了关键信息。
综上所述，本研究通过体外和计算机模拟实验，揭示了 Caliphruria subedentata 生物碱对 AD 关键蛋白的调节作用，为 AD 的治疗提供了新的潜在药物靶点和作用机制。然而，研究也指出，Caliphruria subedentata 提取物的神经保护机制可能涉及其他非生物碱化合物，未来还需要进一步研究这些非生物碱代谢物的作用。同时，在体内实验、联合治疗以及临床试验等方面也有待深入探索，以充分挖掘 Caliphruria subedentata 提取物的治疗潜力，为 AD 患者带来真正有效的治疗方案。相信随着研究的不断深入，这些发现将为攻克阿尔茨海默病这一难题奠定坚实基础，为全球数百万患者带来新的曙光。
