LPC 在帕金森病中的 “破坏行径” 及新发现的 “救星”

　　

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，就像大脑中的一场 “慢性风暴”，无情地侵蚀着患者的健康。患者不仅会出现如颤抖、运动迟缓等运动症状，还常伴有认知障碍、情绪紊乱等非运动症状，严重影响生活质量。全球范围内，PD 的发病率随着年龄增长而显著上升，给公共卫生带来了巨大挑战，尤其是在老龄化日益严重的中国，这一问题更加突出。

目前，虽然有一些物质可用于 PD 的早期诊断或功能预测，但仍没有能够有效针对 α- 突触核蛋白（α-Syn）低分子量寡聚体（被认为是 PD 发病机制中最有效的神经毒性物质）发挥抗聚集和降解双重功能的化合物应用于临床治疗。因此，深入探究 PD 的发病机制，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

为了揭开 PD 发病机制的神秘面纱，徐州医科大学神经生物学系等研究机构的研究人员开展了一系列研究。他们将目光聚焦于溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholine，LPC），这种脂质分子在血清中的水平与 PD 进展相关，但其导致神经毒性的具体机制尚不明确。研究人员想弄清楚 LPC 在多巴胺能神经元损伤中扮演着怎样的角色，以及其背后的分子机制。

研究人员通过多种实验技术，如动物实验、细胞实验、分子生物学实验等，对 LPC 的作用机制展开了深入研究。在动物实验中，他们建立了 PD 小鼠模型，通过腹腔注射 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPTP）和立体定向注射 LPC，模拟 PD 的发病过程，并利用 Y 迷宫和转棒实验评估小鼠的认知和运动功能。在细胞实验中，他们使用小鼠多巴胺能神经元细胞系 MES23.5，通过转染、药物处理等手段，研究 LPC 对细胞的影响。同时，研究人员还运用了蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫荧光、RNA 测序（RNA sequencing）等技术，分析相关蛋白和基因的表达变化。

研究结果表明：

1. LPC 加重行为功能障碍和多巴胺能神经元损伤：在体内和体外实验中，LPC 均加重了小鼠的行为功能障碍，导致多巴胺能神经元损伤。LPC 单独处理虽不会引起严重的运动和认知缺陷，但与 MPTP 联合处理时，会显著加剧这些症状，表现为小鼠在 Y 迷宫中探索新臂的时间缩短，在转棒实验中平衡维持时间减少，同时多巴胺能神经元数量减少，α-Syn 表达增加12。

2. LPC 介导 GCase 糖基化缺陷和高尔基体滞留：LPC 干预导致 GCase 糖基化 / 非糖基化比例下降，GCase 活性降低，且使 GCase 在高尔基体的滞留增加，在溶酶体的共定位减少，进而导致葡萄糖脑苷脂（GlcCer）异常积累。这表明 LPC 会阻碍 GCase 从高尔基体运输到溶酶体，影响其正常功能34。

3. LPC 抑制 GRASP65 表达，破坏高尔基体结构：LPC 干预呈剂量依赖性地降低 GRASP65 表达，破坏高尔基体结构，导致 GCase 糖基化受损，从而增加 α-Syn 水平，引发认知和运动缺陷。过表达 GRASP65 可缓解 LPC 诱导的这些变化56。

4. LPC 激活 GPR35-ERK 信号通路：研究发现 LPC 通过激活孤儿受体 GPR35，诱导 ERK 磷酸化和 Caspase-3 激活，进而导致 GRASP65 裂解，破坏高尔基体结构。抑制 GPR35 可阻断 LPC 诱导的 ERK 磷酸化和 Caspase-3 激活，恢复 GRASP65 表达78。

5. LPC 损害自噬通量：RNA 测序结果显示，LPC 干预影响了与溶酶体相关的细胞成分，导致自噬过程受阻。LPC 使自噬标记物 P62 表达升高，LC3BII 表达降低，抑制自噬体和自噬溶酶体的形成，同时减少了自噬体与溶酶体的融合，从而加剧了 α-Syn 的积累910。

6. solanesol 的保护作用：研究人员引入小分子药物 solanesol 进行治疗，发现它能有效改善 LPC 诱导的小鼠运动和认知功能障碍，减少 α-Syn 积累，恢复 LPC 诱导的溶酶体酸化缺陷。这表明 solanesol 具有作为神经退行性疾病新型小分子治疗药物的潜力1112。

在讨论部分，研究人员指出，LPC 通过多种途径促进 α-Syn 聚集和自噬溶酶体功能障碍，加速 PD 的发展。GCase 糖基化的改变在这一过程中起着关键作用，它与 α-Syn 之间形成了一个恶性循环，相互影响，进一步加重了神经元的损伤。此外，LPC 还可能通过影响细胞内脂质平衡，干扰溶酶体的酸化过程。而 solanesol 的发现为 PD 治疗带来了新的希望，它可以通过抑制 ERK 磷酸化和恢复溶酶体酸性环境，减轻 LPC 诱导的神经毒性。

这项研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，为深入理解 PD 的发病机制提供了重要依据，揭示了 LPC 在 PD 发展中的关键作用，强调了 LPC、GCase 糖基化和细胞内脂质稳态在 α-Syn 聚集中的重要性，为 PD 的治疗提供了新的方向和潜在的治疗靶点。同时，solanesol 的保护作用为开发新型治疗药物奠定了基础，有望为 PD 患者带来新的曙光。未来，研究人员将进一步探索 LPC 与 “小胶质细胞 - 多巴胺能神经元” 之间的对话机制，以及 solanesol 在临床应用中的可行性，为攻克 PD 这一难题不断努力。