综述：牙科临床环境中树脂基复合材料的毒性

这篇综述探讨了树脂基复合材料（RMCs）的毒性，发现其单体虽有潜在毒性，但目前未达危险水平。

　　

引言

树脂基复合材料（Resin-matrix Composites，RMCs）在牙科领域应用广泛，凭借其优良的机械和光学性能，成为众多牙科修复的常用材料。然而，它也存在一些弊端。在聚合过程中，RMCs 会出现聚合收缩现象，这可能导致修复体与牙齿之间出现缝隙，为细菌滋生创造条件。同时，由于聚合过程中单体转化不完全，有机基质会释放单体，这些单体的释放可能带来潜在的健康风险。此外，随着时间推移，材料还会发生降解，影响修复效果。

RMCs 主要由有机基质、无机填料颗粒、光引发剂系统和硅烷偶联剂组成。其中，有机基质中的一些成分引发了人们对其潜在毒性的担忧，尤其是双酚 A（BPA）的衍生物，如双酚 A - 甲基丙烯酸缩水甘油酯（Bis - GMA）、聚碳酸酯改性的 Bis - GMA（PC Bis - GMA）、乙氧基化双酚 A 二甲基丙烯酸酯（Bis - EMA）和 2,2 - 双 [（4 - 甲基丙烯酰氧基聚乙氧基）苯基] 丙烷（Bis - MPEPP）等。

BPA 的结构与雌激素类似，能模拟雌激素在活细胞内的作用，与核受体（包括雌激素、雄激素和甲状腺激素受体）结合，还能与膜受体相互作用，可能产生内分泌干扰效应。研究发现，由于唾液酯酶催化双酚的水解，使用 RMCs 后，BPA 会在唾液中被检测到。此外，一些单体如三乙二醇二甲基丙烯酸酯（TEGDMA）和尿烷二甲基丙烯酸酯（UDMA）也具有细胞毒性。TEGDMA 是一种基因毒性单体，即使在低浓度下也能影响 DNA，导致其片段化和通过诱导细胞凋亡而破坏，激活半胱天冬酶 - 3、 - 8 和 - 9。低浓度的甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）长期暴露可能导致免疫抑制和致断裂效应，高浓度的残留单体则与 IgG1 和 IgM 产生的显著减少以及细胞增殖的不良反应有关。

影响 RMCs 毒性的因素众多，光固化程序、填料的类型和大小、有机基质组成等都会对其产生影响。此外，咀嚼过程中的咬合力导致的有机基质磨损、唾液成分通过水解和酶促途径的作用、口腔内的温度波动以及口腔微生物活动产生的酸性副产物等，都与 RMCs 的毒性密切相关。因此，对 RMCs 中特定成分的潜在毒性进行持续、全面的评估，以确定其理化性质和生物可靠性，对于临床应用至关重要。本研究旨在系统回顾 RMCs 在患者中的局部和全身毒性。

方法

1. 检索策略：本系统综述在 PROSPERO 平台注册，编号为 480689，并遵循 PRISMA 指南进行。按照 PICO 策略制定研究问题，其中 P 代表人群（使用牙科修复用 RMCs 的患者），I 代表干预（RMCs 的应用），C 代表比较（不同类型的 RMCs 或不同的应用条件），O 代表结果（RMCs 的毒性及相关影响）。在 PubMed、Web of Science 和 Cochrane Central 三个在线科学平台进行文献检索，检索词涵盖了与 RMCs 毒性相关的各种术语，如毒性相关词汇、RMCs 的成分、牙科相关词汇以及健康影响相关词汇等，并使用了筛选条件，限定检索英文文献、近 20 年发表且针对人类的研究。在 PubMed 检索中，同时使用了自由词汇和医学主题词（MeSH）来提高检索的准确性。
2. 研究选择和数据收集过程：将从三个数据库检索到的文献导出到 “Rayyan’s Intelligent Systematic Review Platform” 平台，去除重复文献。使用定制的 Excel 文件提取研究的详细信息和数值数据，收集的变量包括作者姓名、发表年份、国家、样本量 / 年龄范围、研究目的、树脂基材料、研究方法、单体来源材料、局部或全身毒性以及主要结果等。通过 Cohen's kappa 系数评估研究人员之间在选择过程中的偏倚风险，使用修订的 Cochrane 随机试验偏倚风险工具（RoB 2）评估研究质量。

结果

1. 文献筛选结果：在三个电子数据库中共检索到 1261 篇文章，去除重复文献后，剩余 1227 篇进行标题和摘要筛选。随后，对 21 篇文章进行全文检索，但其中 1 篇未获取到，最终对 20 篇文章进行全文阅读，纳入 12 篇文章，排除 8 篇文章。研究人员在标题和摘要筛选阶段的 Cohen's kappa 系数为 0.99，几乎完全一致（99.8%）；在全文阅读阶段的 Cohen's kappa 系数为 0.85。
2. 研究内容分析：纳入的文章均研究了 RMCs 中特定单体的毒性，通过分析唾液、尿液和血液来确定检测到的单体数量及其毒性。分析方法多样，部分研究专注于单一样本类型的分析，如尿液、唾液或血液，也有研究同时分析两种样本。研究中使用的材料包括 RMCs、咬合面窝沟封闭剂、复合体和粘合剂等，不同材料的化学组成各异，常见的单体有 Bis - GMA、TEGDMA 和 UDMA，其次是 HEMA 和 Bis - EMA。部分研究未明确材料的品牌或类型，也未详细说明光固化相关参数及隔离方式等关键信息。
3. 偏倚风险评估：使用 Cochrane 偏倚风险工具（RoB2）评估研究发现，除 3 项研究存在 “一些担忧” 外，其余 9 项研究显示 “低偏倚风险”。

讨论

1. RMCs 化学成分与潜在毒性的关系：RMCs 中单体的释放受多种因素影响，如溶剂的极性、材料的聚合程度、化学成分的变化以及填料与单体的比例等。这些因素显著影响单体的释放量和修复材料的细胞毒性。研究表明，不同单体的聚合反应性存在差异，UDMA 和 Bis - GMA 在聚合初期反应性较高，但 TEGDMA 和 Bis - EMA 在聚合后期反应性更高，最终 TEGDMA 的转化率最高。这可能与甲基丙烯酸酯基团之间连接基团的链结构差异有关。Bis - GMA 由于其空间结构，反应性较高，但转化程度（Degree of Conversion，DC）较低，与较高的毒性相关；而 TEGDMA 的 DC 较高，被认为毒性较低。此外，单体的分子量也与毒性相关，分子量越高，毒性可能越大。

流动树脂基复合材料与普通材料相比，填料含量较低，单体浓度较高，因此具有较高的潜在毒性。同时，其机械性能较低，更容易降解。而传统树脂复合材料在高厚度层应用时，可能无法完全聚合，导致残留单体释放增加。不同 RMCs 对细胞的影响也有所不同，如 Tetric CeramTM 诱导姐妹染色单体交换（SCE）的能力最强，Filtek Z250?则与细胞周期延迟和有丝分裂指数降低有关。2. 避免 RMCs 毒性的预防措施：尽管研究表明 BPA 毒性未达到高水平，但在进行牙科修复时仍需采取预防措施。适当的聚合暴露时间和较短的聚合距离有助于减少不完全聚合物链的形成。光固化过程中的多个因素，如树脂基复合材料的光学性质、光固化时间、强度、距离、材料增量厚度、光固化方法以及无机填料的类型等，都会影响单体的 DC，进而影响毒性。例如，较深颜色的 RMCs 需要更长的聚合时间，因为其透光性较差；而更透光的材料则能提供更高的光传输和单体 DC。延长光暴露时间（比制造商建议的时间多 10 - 20 秒）对单体 DC 有积极影响。对于大体积填充树脂基复合材料，由于其更高的透光性和较大的无机填料尺寸，2 - 4 毫米的增量可以保持适当的 DC。

此外，一些具体措施也能有效降低 RMCs 的毒性。使用橡皮障可降低唾液中的 BPA 水平，治疗后一小时内，未使用橡皮障的参与者唾液中 BPAHPE 和 Bis - GMA 的浓度比使用橡皮障的参与者高 2 - 4 倍，但治疗后 1 小时和 8 小时，BPA 浓度会恢复到治疗前水平。用浮石在棉卷上或用预防性橡皮杯擦拭，比干擦、湿擦或使用气 / 水喷雾更能有效减少 Bis - DMA、Bis - GMA 和 TEGDMA 的吸收。聚合后冲洗 30 秒可显著减少 BPA 的释放。对于日常接触甲基丙烯酸酯的口腔健康学生和专业人员，加强风险管理策略和有效的职业健康与安全计划至关重要。3. 研究的局限性：本研究存在一些局限性。分析仅针对特定单体，可能遗漏了其他潜在有毒单体。高质量的研究，尤其是随机对照临床试验（RCTs）数量不足。RMCs 材料的异质性给研究带来挑战，且测量 BPA 水平时存在混杂因素，因为 BPA 在食物和环境中广泛存在。此外，长期评估对于准确确认分析结果至关重要，但目前相关研究较少。

结论

本系统综述表明，在接受 RMCs 修复的患者生物体液中经常检测到残留单体的痕迹，这凸显了采取预防措施的重要性。残留单体的释放受多种患者和材料相关因素影响，需要进一步的体内和体外研究来仔细探究。在应用 RMCs 前，遵循预防措施以确保材料充分聚合，达到最佳性能，可降低残留单体的释放，减少毒性发生的可能性。由于 BPA 可通过饮食和环境等多种途径暴露，情况较为复杂，进一步的临床研究对于确定因果关系至关重要，尤其是考虑到非牙科来源的 BPA 暴露。