槲皮素及其衍生物：对抗化疗所致认知障碍的新希望

化疗导致认知障碍（CICI）备受关注，研究人员探究槲皮素及其衍生物对相关代谢通路的影响，发现其可缓解 CICI。

　　化疗在癌症治疗中发挥着重要作用，让许多患者的病情得到缓解，生存几率大幅提高。然而，化疗带来的副作用却如同隐藏在暗处的 “敌人”，逐渐浮出水面。越来越多的癌症幸存者在接受化疗后，出现了认知方面的问题，如记忆力减退、注意力难以集中等，这些症状被称为化疗诱导的认知障碍（Chemotherapy-induced cognitive impairment，CICI），严重影响了患者的生活质量，使他们在康复后难以回归正常生活。目前，针对 CICI 的具体发病机制尚不明确，也缺乏有效的治疗方法。在此背景下，来自马尼帕尔高等教育学院马尼帕尔药学院药理学系等机构的研究人员开展了一项研究，试图寻找能够对抗 CICI 的有效策略。该研究成果发表在《Metabolic Brain Disease》上。

研究人员为了探究槲皮素及其衍生物对 CICI 的作用及机制，运用了多种关键技术方法。在计算机模拟方面，通过分子对接和分子动力学模拟等技术，研究槲皮素及其衍生物与烟酰胺磷酸核糖基转移酶（Nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT）和 Sirtuin-1（SIRT1）蛋白的相互作用。在体外实验中，采用人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞系，进行细胞毒性实验、流式细胞术检测和实时聚合酶链反应（Real time-Polymerase Chain Reaction，RT-PCR）分析等。

研究结果如下：

• 分子对接与模拟：通过将槲皮素及其衍生物与 SIRT1 和 NAMPT 蛋白进行分子对接，发现这些化合物与目标蛋白具有相似或更好的相互作用。例如，槲皮素、芦丁（Rutin）和异槲皮苷（Isoquercetin）在激活过程中与两种蛋白都有必要的相互作用。分子动力学模拟显示，多数化合物与蛋白形成的复合物在模拟时间内保持稳定。
• 细胞毒性与细胞活力：研究人员测定了不同药物对未分化和分化的 SH-SY5Y 细胞的半数最大抑制浓度（IC₅₀）。结果表明，甲氨蝶呤（Methotrexate）和 5 - 氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，MF）联合处理对细胞的毒性比单独处理更强。而槲皮素、芦丁和异槲皮苷在一定浓度下能显著提高细胞活力，减轻 MF 诱导的细胞死亡，且在分化细胞中这种保护作用更为明显。
• 对神经突长度的影响：MF 处理会显著缩短分化 SH-SY5Y 细胞的神经突长度，而槲皮素及其衍生物预处理能够抑制 MF 对神经突生长的抑制作用，增加神经突长度。
• 对细胞凋亡的影响：通过吖啶橙 / 溴化乙锭（Acridine Orange/Ethidium Bromide，AO/EB）染色和膜联蛋白 V - 异硫氰酸荧光素（Annexin V-Fluorescein isothiocyanate，Annexin V-FITC）/ 碘化丙啶（Propidium Iodide，PI）凋亡检测，发现 MF 诱导细胞凋亡，而槲皮素、芦丁和异槲皮苷能够减少细胞凋亡，降低凋亡细胞比例。
• 对基因表达的影响：RT-PCR 分析显示，MF 处理导致神经元细胞中 NAMPT 和 SIRT1 基因的 mRNA 表达下调。而槲皮素、芦丁和异槲皮苷处理后，这些基因的表达显著上调，表明它们可能通过激活 NAMPT 和 SIRT1 来对抗 MF 诱导的神经毒性。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了槲皮素及其衍生物通过靶向 NAMPT 和 SIRT1 蛋白，对化疗诱导的神经毒性具有保护作用，为 CICI 的治疗提供了潜在的治疗策略。然而，研究也存在一些局限性，如筛选的槲皮素天然类似物数量有限，缺乏体内研究来评估槲皮素的生物利用度等。未来还需要进一步的研究来验证这些发现，并探索其在临床应用中的可行性。总体而言，这项研究为理解 CICI 的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要的理论依据和实验基础，有望为癌症幸存者带来新的希望。