多组学解析特发性肺纤维化潜在治疗靶点，开启精准医疗新篇章

研究针对特发性肺纤维化（IPF）治疗难题，开展多组学研究，鉴定 6 个关键基因，为治疗提供新方向。

　　

### 特发性肺纤维化研究新突破：多组学助力精准医疗
在肺部疾病的领域中，特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）如同一个神秘又危险的 “杀手”。这是一种慢性的间质性肺疾病，患者的肺组织会逐渐出现瘢痕化，就像肺部被一层厚厚的 “疤痕铠甲” 包裹，使得肺功能不断受损，最终走向呼吸衰竭甚至死亡。流行病学数据显示，每 10000 人中就有 0.09 - 1.30 人发病，随着全球人口老龄化加剧，这个数字还在不断上升。而且，IPF 患者的生存时间很短，大多在确诊后仅能存活 3 - 5 年，这给患者及其家庭带来了沉重的负担。

目前，虽然有像吡非尼酮和尼达尼布这样经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗纤维化药物，能在一定程度上延缓 IPF 的进展，但却无法彻底治愈。并且，由于 IPF 的复杂性，不同患者对治疗的反应差异很大。因此，寻找新的治疗靶点，开发更有效的联合治疗策略迫在眉睫。

为了攻克这一难题，广州医科大学的研究人员展开了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。

研究人员采用了多组学整合的研究方法。首先是数据来源，他们从 eQTLGen 联盟获取了 16699 个基因的顺式表达数量性状位点（cis - eQTL）汇总数据，这些数据来自 37 个队列的 31684 个样本；同时，纳入了全球生物银行荟萃分析倡议（GBMI）和 FinnGen 联盟的 IPF 全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据作为发现数据集和验证数据集。

在关键技术方法上，研究人员利用转录组全关联研究（TWAS），基于 OTTERS 框架，将血浆 eQTL 数据与 IPF 的 GWAS 汇总统计数据相结合，识别与 IPF 相关的基因。之后，运用孟德尔随机化（MR）探究基因与 IPF 之间的因果关系，并通过基于汇总数据的 MR（SMR）进行补充验证。RNA 测序（RNA - seq）和空间转录组学分析则用于研究 IPF 患者和健康对照之间的基因表达差异，包括对特定基因的表达矩阵提取、数据归一化、批次效应消除、主成分分析（PCA）等操作。最后，通过分子对接评估基因的可成药性，利用全表型组 MR（PheW - MR）评估潜在的不良反应。

在研究结果方面：

• TWAS 分析：在发现数据集（GBMI）中鉴定出 696 个与 IPF 相关的基因，在验证数据集（FinnGen 联盟）中鉴定出 986 个相关基因，两个数据集有 126 个重叠基因。

• MR 和 SMR 分析：MR 分析发现，在发现数据集中有 29 个基因与 IPF 存在因果关系，其中 13 个基因增加 IPF 风险，16 个基因降低风险；在验证数据集中有 31 个基因与 IPF 有因果关系。经过 SMR 和 MR 分析共同验证，确定了 6 个关键基因：ANO9、BRCA1、CCDC200、EZH1、FAM13A 和 SFR1。

• RNA - seq 分析：通过批量 RNA - seq 分析发现，在 IPF 患者中，FAM13A 上调，SFR1 和 EZH1 下调；单细胞 RNA - seq 分析显示，这 6 个关键基因在不同细胞类型中的表达存在差异，例如 CCDC200 在细胞毒性 T 细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞中显著上调，而在树突状细胞祖细胞和巨噬细胞（M2 型）中显著下调。

• 模拟基因敲除分析：模拟关键基因敲除后发现，ANO9 影响免疫细胞迁移功能；BRCA1 影响细胞骨架和纤毛相关通路；CCDC200 影响病毒入侵和宿主 - 病原体相互作用；EZH1 影响 lamellipodium 形成和细胞迁移过程中的黏附复合物组织；FAM13A 和 SFR1 影响宿主 - 共生体相互作用和病毒入侵调节。

• 空间转录组学分析：空间转录组学分析表明，IPF 样本中纤维母细胞比例增加，免疫系统细胞聚集和丰度增强，肺泡巨噬细胞分散且比例降低。同时，发现 6 个关键基因在 IPF 患者的免疫系统细胞中表达上调。

• 分子对接分析：分子对接结果显示，ANO9 与氟尼缩松（FLUNISOLIDE）、BRCA1 和 EZH1 与地塞米松（DEXAMETHASONE）、CCDC200 与倍他米松（BETAMETHASONE）、FAM13A 与阿扎他定（AZATADINE）、SFR1 与美克洛嗪（MECLIZINE）分别具有较强的结合亲和力。

• PheW - MR 分析：PheW - MR 分析发现，ANO9 与尿道狭窄、肛肠息肉、腹痛等疾病风险增加相关；FAM13A 和 SFR1 分别与结节性多动脉炎和烧伤风险增加相关；BRCA1 和 CCDC200 与下肢静脉曲张风险降低相关；EZH1 与胃癌风险降低相关；FAM13A 与其他滑膜、肌腱和滑囊疾病风险降低相关；SFR1 与其他特定胃炎风险降低相关。

在研究结论和讨论部分，研究人员通过多组学方法确定了 6 个对 IPF 具有重要治疗潜力的关键基因，这些基因主要在巨噬细胞中表达。同时，评估了这些基因作为药物靶点的安全性和可成药性，为 IPF 的治疗提供了新的潜在方向。然而，研究也存在一些局限性，例如研究对象局限于欧洲人群，可能影响研究结果的普遍性；OTTERS 方法对计算设备要求较高，且需要特定的训练数据集；缺乏 IPF 临床队列样本，无法进行组织水平的验证和分析。但总体而言，该研究为深入理解 IPF 的遗传基础提供了新视角，有望推动 IPF 有效治疗策略的开发，在 IPF 治疗研究领域具有重要意义。